Опухоли (новообразования) широко распространены в живой природе. Отличительной особенностью их является безудержный рост и размножение клеток в опухолевом очаге, причем окружающие, неизмененные клетки не вовлекаются в этот процесс, однако опухолевая клетка передает свои свойства и способности к бесконтрольному росту и размножению всем последующим ее поколениям. Опухолевый рост может возникать только в тканях, способных к пролиферации.
Общепринятой теории опухолевого роста к настоящему времени еще не выработано, но наиболее широкое признание получили полиэтиологическая теория и представления о механизме развития (канцерогенезе) новообразований, как стадийном процессе превращения нормальной соматической клетки в опухолевую. Наиболее интенсивно эти процессы изучаются в отношении злокачественных новообразований.
Первая стадия (фаза) канцерогенеза обозначается как стадия инициации . в течении которой происходят необратимые нарушения генотипа нормальной соматической клетки, вследствие чего она становится предрасположенной к трансформации в опухолевую клетку. Физические факторы и химические вещества, способ-ные вызвать такие изменения в генотипе клетки, называются канцерогенными (канцерогенами). Считают, что около 95% канцерогенов человека экзогенного про-исхождения и только 5% могут быть отнесены к веществам эндогенной природы. Количество факторов и воздействий, имеющих этиологическое значение в возник-новении опухолевой трансформации соматических клеток в организме человека, довольно велико и они имеют различное происхождение.
- наследственные опухоли (множественный эндокринный аденоматоз, семейный полипоз);
- заболевания, предрасположенные к злокачественным трансформациям (нейрофиброматоз, синдром Пейтца-Егерса, множественные экзостозы, пигментная ксеродермия, болезнь Дауна и др.);
- наследственные иммунологические дефекты (Х-связанная агаммаглобулинемия, комбинированная иммунодефицитность и др.);
- органы, в возникновении опухоли в которых наследственность играет предполагаемую, но не доказанную роль (рак грудной железы, толстой кишки, желудка, легких, эндометриальные карциномы и др.)
- химические канцерогены: а) медикаменты (алкилирующие препараты, прокарбозины, эстроген, тестостерон, фенацетин, иммунодепрессанты и др.); б) продукты индустриального происхождения (органические вещества - винил-хлориды, амины, бензин, бензидин, каменно-угольные смолы, асбестозы и др. а также неорганические - мышьяк, кадмий, никель, хром и др.); вредные при-вычки - табакокурение, злоупотребление алкоголем, погрешности в технологии приготовления пищи и гигиене питания и др.);
- радиация как в виде высокого уровня облучения (аварийные ситуации на АЭС, ядерное оружие, лучевая терапия), так и низкого уровня лучевого воздействия (ультрафиолетовая инсоляция, рентгенодиагностика и др.);
- инфекционные агенты: вирусы (африканской лимфомы Беркитта, назофарин-геальной карциномы и др.), гепатита В, гепатоцеллюлярного рака, паразитарные воздействия (шистозоматоз), грибы (афлотоксин).
- факторы неизвестной этиологии (приобретенные иммунодефициты).
Химические вещества-канцерогены разделяются на две главных группы: генотоксические канцерогены, которые реагируют непосредственно с ДНК клетки, и эпигенетические канцерогены, которые вызывают другие биологические эффекты, составляющие базу для их канцерогенности. Все известные к настоящему времени человеческие канцерогены являются генотоксическими.
В результате взаимодействия генотоксических канцерогенов с ДНК происходит транслокация и усиливается действие протоонкогена - специального гена, контролирующего рост и дифференцировку клетки и придает присущие ей свойст-ва. Активация протоонкогена является основным механизмом инициации канцерогенеза и может быть вызвана специальными собственными внутриклеточными структурами. В этой стадии канцероген или его активный метаболит взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами (РНК, ДНК) и белками клетки. Повреждения в клеточных структурах, возникающие вследствие такого взаимодействия, обычно имеют генетический характер (изменения в последовательности ДНК или числа хромосом, генные мутации, хромосомные аберрации и т.д.). После того, как произошли изменения в генетическом аппарате клетки наличие канцерогенного воз-действия для дальнейшего развития опухолевого (неопластического) процесса уже не является обязательным.
Химические канцерогены весьма разнообразны как по своему строению, так и механизму действия. Так, например канцерогены и промоторы в изобилии со-держащиеся в табачных продуктах при табакокурении попадают в организм чело-века в виде полициклических ароматических углеводородов (бензпирен), нитроза-минов, гетероциклических аминов и других сложных соединений, обладающих вы-раженными канцерогенными и мутагенными. В процессе курения табака образует-ся также и большое количество коканцерогенов и промоторов (феноловые соеди-нения, терпены и др.), которые не обладают канцерогенными или генотоксически-ми свойствами, но в совокупности с канцерогенами играют большую роль в воз-никновении ряда злокачественных новообразований. Канцерогены эпигенетическо-го действия в твердом состоянии (полимеры, металлическая фольга, асбест и его содержащие композиции) обычно поражают паренхиматозные клетки, но механизм их действия еще во многом не выяснен. Под влиянием изменений, вызванным дей-ствием канцерогенов, в клетке появляется мутанный онкобелок, специфичный для каждой опухоли (Р-21, Р-28, Р-130 и др.).
Превращение протоонкогенов в онкогены происходит разными путями и эти механизмы окончательно еще не раскрыты, но общепризнанно, что канцерогенное действие на ДНК, вызывающее опухолевый (неопластический) процесс, осуществляется в основном через активацию онкогенов.
"Латентные" (иницированные) клетки способны к усиленной пролиферации - воспроизводству себе подобных, обусловленной во многом активацией дополни-тельного протоонкогена. Замена одного лишь нуклеозида в протоонкогене человека и животных может вызвать их функционирование как онкогенов и злокачественную трансформацию клетки. В стадии инициации происходит около 30 удвоений, т.е. образуется примерно 30 поколений (около 1 млрд.) латентных клеток и усиливается выработка онкобелка, с появлением и нарастанием продукции которого наступает вторая фаза канцерогенеза, которая носит название стадии промоции .
Однако следует подчеркнуть, что клетки обладают сложной системой репарации повреждений ДНК, вызываемых разнообразными агентами химической и физической природы. Эффективное функционирование этой системы может обес-печить сохранение нормального генотипа клетки даже в условиях, когда клетка подвергается воздействию канцерогенных факторов.
В стадии промоции происходят изменения генной экспрессии. Иницирован-ная клетка приобретает фенотипические свойства, однако для индукции опухоли в этой фазе необходимо относительно длительное, повторное активирующее действие промоторов - веществ, повышающих эффективность действия многих видов генотоксических канцерогенов, что и приводит к необратимой злокачественной трансформации клетки. Таким образом, эта трансформация связана как с активаци-ей протоонкогенов и превращением их в активные онкогены, так и с продуктами экспрессии последних - онкобелками. Активация протоонкогенов или их трансло-кация в другие хромосомы и превращение в клеточные онкогены заканчивается, как правило, образованием специфических продуктов их жизнедеятельности, имеющих количественные и качественные отличия от их нормальных гомологов, и трансформацией клетки-мишени в злокачественную. В экспериментальных усло-виях решающее действие на этот процесс малигнизации оказывает уровень онко-белка в клетке, продуцируемого онкогеном. "Озлокачествление" клетки сопровож-дается приобретением ею свойства гетерогенности и соответствующей реакцией иммунной системы организма "хозяина".
Стадия промоции более короткая по времени. Считают, что в течение этой стадии происходит около 10 удвоений трансформирующихся клеток. Предположи-тельная продолжительность этой фазы от 15 до 30 лет. В этом процессе образова-ния и умирания клеток, сбалансированном в нормальных условиях, важную роль играет холестерин, факторы роста и некоторые гормоны (гормон роста, инсулин, эстрогены, глюкокортикостероиды и др.). После воздействия канцерогена в орга-низме развиваются глубокие изменения, обеспечивающие в конечном итоге энер-гетические и пластические ресурсы превращения латентной клетки в злокачест-венную (изменение уровня биогенных аминов, гормональной регуляции пролифе-рации, иммуногенности и др.).
Некоторые канцерогенные факторы (все лучевые и ионизирующие воздейст-вия) влияют преимущественно на стадию инициации и их канцерогенное влияние может проявиться лишь через несколько лет и даже десятилетий. Так, например, лишь спустя четыре десятилетия после трагедии Хиросимы и Нагасаки стало оче-видным значительное повышение частоты рака молочной железы среди женщин, подвергшихся атомной бомбардировке в этих городах в детском возрасте. Другие канцерогенные факторы (иммуносупрессоры) влияют главным образом на стадию промоции и их канцерогенное воздействие может проявиться даже через несколько месяцев. Однако различия между этими видами канцерогенного воздействия становятся все более трудно уловимыми вследствие возрастания многофакторности таких влияний. Кроме того, экзогенные канцерогены модифицируют скорость пе-рехода из одной стадии канцерогенеза в другую и количество таких веществ до-вольно велико и вероятно продолжает увеличиваться.
Весьма сложными являются взаимоотношения очага опухолевого (особенно злокачественного) роста и организма "хозяина". Во многом эти взаимоотношения обусловлены, по-видимому, антигенными свойствами злокачественного новообразования, но не менее существенны и другие их биологические свойства. Так, в на-стоящее время можно считать доказанным, что помимо клеточной кинетики важным фактором роста опухоли является ее кровоснабжение. При культивировании опухолевых клеток их рост и размножение при отсутствии васкуляризации возможны лишь до образования опухолевого узелка размером от 1 до 2 мм в диаметре, а затем наступает гибель опухолевых клеток (Folkman J. 1985). Предполагают, что опухолевые клетки сецернируют вещества, обладающие ангиогенезными свойствами, способствующие проникновению в опухолевую ткань вновь образованных кровеносных капилляров. Эти вещества, по-видимому, принадлежат к семейству гепарин-связанных факторов роста, присутствующих во всех тканях. Кроме того на рост новообразования оказывают влияние гормоны, особенно в опухолях, возникающих в гормонально-чувствительных органах (молочная железа, матка, предстательная железа и др.).
Другим каналом гуморального взаимодействия служит "тумор-некротизирующий фактор (ТНГ) - цитокин, выделяемый главным образом моноцитами крови и обладающий рядом биологических свойств. Этот фактор участвует в регуляции роста и дифференциации опухолевых клеток, инициирует активацию лейкоцитов и коагуляцию. Однако в механизмах некроза опухоли центральным в механизмах его действия считают повреждение сосудистых структур. Секрецию этого фактора поддерживает g-интерферон, с которым он действует синергично, однако противоопухолевая активность ТНГ в значительной степени зависит от иммунокомпетентности "хозяина".
Минимальное количество опухолевых клеток, необходимое для образования опухолевого очага весом в 1 гр, доступного обнаружению современными методами клинической диагностики равно примерно 109, а злокачественная опухоль, состоящая из 1012 опухолевых клеток имеет массу, равную 1 кг, которая является максимальной величиной злокачественного новообразования, совместимого с жизнь человека. Таким образом, от момента образования опухолевой клетки до появления клинических признаков опухоли проходит довольно длительное время. Так полагают, что при раке молочной железы от появления первой раковой клетки до образования опухоли диаметром около 2 см, проходит примерно два года.
