Разработка методов иммунотерапии и использование их в комплексе с радикальными методами лечения онкологических больных способствует улучшению эффективности лечения, профилактике рецидивов и метастазов.
В последние годы усиленно развивается биотерапия, которая является одним из наиболее перспективных направлений в онкологии. Биотерапия — лечение опухолей с помощью различных биологически активных веществ — включает в себя применение моноклональных антител, противоопухолевых вакцин, цитокинов, активированных лимфоцитов и др.
Одно из ведущих направлений биотерапии — активация клеточного противоопухолевого иммунитета. Основную роль в противоопухолевой защите организма играет определенная группа лимфоцитов, называемых натуральными киллерами (убийцами).
Натуральные киллеры в отличие от других лимфоцитов способны эффективно лизировать (убивать) опухолевые клетки. Однако их численность не велика — всего 10—15% всех лимфоцитов крови, что не позволяет им справиться с опухолевой массой. Чтобы увеличить количество лимфоцитов-киллеров используются методы так называемой адоптивной (adoptive — привнесенный) иммунотерапии. Суть этих методов в том, что из крови больного извлекают обыкновенные лимфоциты, затем в лабораторных условиях их обрабатывают особыми биологически активными веществами — так называемыми лимфокинами, полученными с использованием генно-инженерных технологий. Эти искусственно полученные вещества являются синтетическими аналогами естественных лимфокинов, синтезируемых в организме и участвующих в процессах регуляции и активации иммунитета.
Таким образом, метод адоптивной иммунотерапии позволяет из обычных лимфоцитов крови больного получить значительное количество так называемых лимфокинактивированных киллеров (ЛАК). ЛАК вводятся в организм пациента, где они оказывают противоопухолевое действие.
ЛАК-иммунотерапия расширяет спектр возможностей противоопухолевой терапии. Кроме того, она имеет ряд преимуществ по сравнению с химиотерапией и облучением: отсутствие токсичности и хорошая переносимость, возможность применения совместно с традиционными методами лечения, а также в случаях лекарственной резистентности, стимуляция местного противоопухолевого клеточного иммунитета, приводящая к лизису опухоли, улучшение качества и продолжительности жизни пациентов.
Адоптивная иммунотерапия с использованием ЛАК-клеток применяется главным образом для лечения так называемых иммуночувствительных форм злокачественных новообразований: меланомы и рака почки. В последние годы появились сведения о применении ЛАК-терапии и при других опухолях (раке легкого, раке яичников, раке желудка, при опухолевых плевритах и асцитах и т.д.).
В настоящее время практикуется использование данного метода в адъювантном режиме, т.е. после радикальных операций, химио- и/или лучевого лечения, когда удается максимально уменьшить опухолевую массу. Это позволяет продлить продолжительность безрецидивного периода, улучшить качество жизни пациентов.
Одним из направлений биотерапии является усиление функциональной активности клеток иммунной системы организма с помощью цитокинов. Для этого у пациента берут кровь, из которой выделяют основные популяции лимфоцитов. При добавлении к ним в пробирке в стерильных условиях интерлейкина-2 и других биогенных веществ активность выделенных клеток возрастает по сравнению с исходной иногда в десятки раз. Вслед за этим активированные клетки, готовые к борьбе с опухолью, снова вводят пациенту.
Описанные методы иммунотерапии с использованием цитокинов и ЛАК-клеток направлены на стимуляцию неспецифического звена противоопухолевого иммунитета, однако, нельзя оставлять без внимания то, что не задействованными в противоопухолевой защите остаются Т-киллеры, составляющие значительную часть популяции лимфоидных клеток и отвечающие за реализацию специфических иммунных механизмов. Поэтому в последнее время разрабатываются новые методы иммунотерапии, направленные на создание специфических противоопухолевых аутовакцин.
Вакцинотерапия рака стала развиваться с 1980-х годов и представляется сейчас одним из самых перспективных направлений биотерапии. По определению N.Restifo и M.Sznol, 1997, “вакцинотерапия – это метод, основанный на использовании любого антигена или комплекса антигенов для модуляции иммунного ответа”.
Для стимуляции иммунного ответа, «бьющего» по опухолевой клетке, необходимо наличие специальных молекул на ее поверхности, называемых опухоль-ассоциированными антигенами. При выделении такого антигена из опухоли и при последующем его введении в организм больного добиваются выработки клонов иммунных клеток к этому антигену. «Натренированные» иммуноциты по искусственно внедренному антигену распознают его на опухолевых клетках в организме больного. Находя по антигену-мишени опухоль, иммунитет уничтожает ее. То есть основной принцип действия вакцины - научить иммунную систему распознавать специфический опухолевый антиген.
Наиболее часто в настоящее время в клинической практике применяется вакцина БЦЖ, антирабическая, противооспенная вакцины. При распространенных опухолях эффективность вакцинотерапии не превышает 10%, а в профилактическом режиме она практически не изучалась. Поэтому на данный момент вакцинотерапия не может являться «терапией выбора» в онкологии. В ближайшем будущем ее место будет определено.
Перед исследователями, работающими над проблемой создания современных противоопухолевых вакцин, стоит особая задача – не просто приготовить вакцину, а создать такую вакцину, которая обеспечила бы развитие специфического иммунитета даже в случае, если против данного нативного антигена (вакцины) иммунного ответа не возникает.
Противоопухолевые вакцины изучаются в ведущих онкологических клиниках Европы и России. В ряде случаев наблюдался положительный клинический эффект. Это особенно обнадеживает, так как испытания проводятся исключительно на больных с распространенной формой заболевания после неэффективного использования традиционных методов лечения. По мнению ведущих специалистов этого направления гораздо более эффективным данный способ лечения может оказаться для продления безрецидивного периода жизни онкологических больных после максимального удаления опухолевой массы хирургическим путем, с помощью химиотерапии или облучения. Проведены эксперименты на мышах, показавшие эффективность данного способа для предотвращения рецидива заболевания.
Среди агентов для биотерапии рака особенно большое распространение получили моноклональные антитела. с высокой специфичностью взаимодействующие с теми или иными молекулярными мишенями в опухоли. Особенностью моноклональных антител является то, что вместе с непосредственным блокированием конкретных патогенетических механизмов они способны прямо или опосредованно индуцировать реакции противоопухолевой защиты организма-хозяина. Сотни антител и конъюгатов находятся на исследовательской стадии разработки, десятки — на фазе успешного предклинического изучения. Небольшая группа лекарственных средств на основе моноклональных антител проходит различные фазы клинических испытаний и всего три антитела разрешены для клинического использования при лечении лимфом (ритуксимаб, мабтера), опухолей желудочно-кишечного тракта (эндреколомаб, панорекс) и рака молочной железы (трастузумаб, герцептин). Герцептин совершил революцию в лечении гормонорезистентных форм рака молочной железы, повысив результативность химиотерапии.
Развитие опухоли сопряжено с ростом сосудов, по которым к опухоли доставляются питательные вещества. Это явление - рост сосудов в опухоли - называется неоангиогенезом. Опухоль не может развиваться, не получая питания. Поэтом, если предотвратить васкуляризацию опухолевой ткани, рост опухоли прекратится. С этой целью создано моноклональное антитело бевацизумаб, или авастин, блокирующее фактор роста сосудов. Бевацизумаб проходит изучение при раке молочной железы, раке толстой кишки в комбинации с химиотерапией, раке почки.
Моноклональные антитела изучаются и используются как в монорежиме, так и в комбинированной терапии с классическими противоопухолевыми средствами, а также с интерферонами и интерлейкинами. К сожалению, оценка противоопухолевой активности препаратов на основе индивидуальных моноклональных антител неоднозначна. В ряде исследований выявлена их высокая эффективность, однако, рандомизированные исследования на большом клиническом материале не показали преимуществ использования антител по сравнению с химиотерапией. В то же время, продемонстрирована целесообразность комбинирования антител с цитостатиками, а также применения конъюгатов антител с радиоактивными агентами.
В настоящее время формируется новое направление, основанное на повышении резервных возможностей организма с помощью нетоксичных природных биорегуляторов. К природным биорегуляторам относятся растительные средства с различным механизмом действия на организм-опухоленоситель: фитоадаптогены, антиоксидантные фитокомплексы, растения-иммуномодуляторы, растительные энтеросорбенты, витаминно-минеральные композиции и растительные интерфероногены.
Особое место среди природных биорегуляторов занимают фитоадаптогены – это растительные препараты, неспецифически повышающие сопротивляемость организма к различным неблагоприятным воздействиям, в том числе и к канцерогенным агентам. Такие адаптогены, как женьшень, элеутерококк колючий, левзея сафлоровидная, китайский лимонник, родиола розовая, аралия манчжурская, шлемник байкальский и др. обладают большой терапевтической широтой и способны повышать резистентность организма к повреждающему действию химической, физической и биологической природы. Адаптогены уменьшают частоту развития опухолей, а также удлиняют латентный период их развития. Природные адаптогены оказались весьма эффективными при сочетанном их применении с противоопухолевыми цитостатическими препаратами, способствуя снижению токсических эффектов и уменьшая метастазирование.
В условиях эксперимента ряд исследователей обнаружили, что такие адаптогены, как женьшень, элеутерококк колючий могут предотвращать метастазирование злокачественных новообразований. Имеются также сведения, что родиола розовая, элеутерококк колючий, подорожник предупреждают метастазирование после оперативного вмешательства.
Многие растения содержат иммуноактивные вещества. К таким растениям относят омелу белую, касатик молочно-белый, кубышку желтую, солодку голубую. Имеются растения, способствующие выработке интерферона и интерлейкина (подорожник, крапива, пырей и др.). Некоторые из этих растений используются при злокачественных опухолях различного гистогенеза для коррекции иммунных нарушений.
