Лечение злокачественных опухолей с помощью гормонов

Различные воздействия на гормональные функции организма все более широко используются с целью гормонотерапии злокачественных опухолей в онкологической практике.

Методы гормонотерапии злокачественных опухолей

Используемые с лечебной целью методы гормонотерапии злокачественных опухолей весьма многообразны. К последним относятся хирургические вмешатель­ства, заключающиеся в удалении эндокринных желез (яичников, семенников, надпочечников, гипофиза), подавление их функции при помощи ионизирующей радиации и введение в организм с той же целью гормональных препаратов.

Стремление закрепить терапевтический эффект, достигаемый кастрацией при лечении больных раком молочной железы. побу­дило ряд авторов производить также удаление надпочечников.

Однако односторонняя и даже двусторонняя адреналэктомия не улучшает сколько-нибудь су­щественно отдаленных результатов гормонотерапии злокачественных опухолей дан­ной локализации. Следует учитывать, что в 16% случаев встречается добавочный надпочечник, а в 32% — добавочная адреналовая ткань различ­ной локализации. Поэтому даже при двусторон­нем удалении надпочечников далеко не всегда можно рассчитывать на терапевтический эффект. При этом нужно иметь в виду, что жизнь больных во многих случаях после двусторонней адреналэктомии становится в зависимость от наличия кортикостероидных препаратов. Все это убеждает в нецелесообразности применения адреналэктомии при раке молочной железы.

С целью подавления гонадотропной и кортикотропной функции гипофиза, определяющих интенсивность образования в яичниках и надпочечниках эстрогенов, применяются гипофизэктомия и воздействия на гипофиз различными источниками ионизирующей радиации (рентгеновы лучи, радиоактивные итрий и золото). При этом следует иметь в виду, что гипофизэктомия дает ремиссию на протяжении немногим более года и, являясь технически весьма сложным и опасным методом, не может быть рекомендована для широкого применения.

В свою очередь лучевые воздействия на гипофиз сопряжены с нежелательным облучением головного мозга, что обуслов­ливает значительно более интенсивный рост и метастазирование опухолей. Это согласуется с данными о стимуляции развития опухолей при воздействии на организм ионизирующей радиации.

Однако наиболее веским доводом в пользу нецелесообразности удаления и облучения гипофиза у онкологических больных, осо­бенно если учитывать отсутствие убедительных клинических дан­ных об эффективности этих методов, являются результаты иссле­дований Мюллера. Автор на секционном материале установил наличие добавочной ткани гипофиза (так называемый фаренгиальный гипофиз), который выполняет в организме функ­ции, аналогичные передней доле этого органа.

Есть основание считать, что именно этим можно объяснить вы­сокое содержание эстрогенных гормонов в моче женщин, больных раком молочной железы и шейки матки, подвергавшихся рентгенооблучению гипофиза.

В свете приведенных данных большего внимания заслуживает применение кортикостероидов при гормонотерапии злокачественных опухолей, направленное на подавление адренокортикотропной функции гипофиза и тем самым обеспечивающее угнетение продукции стероидных гормонов корой надпочеч­ников. Использование кортизона и преднизона показало, что они способны предотвра­тить действие гормонов, продуцируемых адреналовой тканью, что особенно важно после применения кастрации. Установлено также, что кор­тизон (ежедневная доза препарата 50—75 мг) вызывает девитализацию метастазов, подобно тому как это наблюдается после адреналэктомии. Имеются данные о благоприят­ном эффекте от кортизонотерапии при железистых и солидных раках и об отсутствии лечебного действия при скиррозных опу­холях.

К отрицательным сторонам влияния кортизона при гормонотерапии злокачественных опухолей относится угнетение соединительнотканных реак­ций, играющих, как известно, важную роль в сопротивляемости организма по отношению к раку.

Наиболее распространенным методом гормонотерапии злокачественных опухолей являет­ся применение андрогенных и эстрогенных препаратов.

Гормонотерапия злокачественных опухолей с помощью мужских половых гормонов

В отношении механизма действия последних установлено, что они подавляют секрецию гонадотропных и кортикотропных гормонов гипофиза, чем обусловливается угнетение продукции стероидных гормонов.

Андрогенотерапия нашла применение при раке молочной же­лезы и шейки матки, а также при предопухолевых заболева­ниях этих органов, когда необходимо добиться понижения эстро­генной активности организма женщин.

Обычно применяются тестостеронпропионат и метилтестостерон, являющиеся синтетическими препаратами — сложными эфи­рами гормона тестостерона.

Необходимо подчеркнуть, что используемые в онкологической клинике схемы гормонотерапии злокачественных опухолей выработаны эм­пирическим путем и требуют коррекции в зависимости от баланса стероидных гормонов в каждом конкретном случае. Исходя из этого мы не можем согласиться с установкой некоторых авторов, которые рекомендуют всем женщинам в возрасте старше 60 лет назначать при раке молочной железы не андрогенные, а эстрогенные препараты.

Такая точка зрения основывается на мнении, что в указанном возрасте, в связи с угасанием эстрогенной активности организма, происходит маскулинизация организма.

Исследования уровня стероидных гормонов в моче женщин старше 60 лет, проведенные в нашем институте, показали, что ука­занные изменения наблюдаются далеко не как правило. У части женщин уровень эстрогенов в моче оставался весьма высоким, и поэтому введение им эстрогенных препаратов могло принести не пользу, а вред.

Поэтому не­обходимо применять препараты стероидных гормонов, счи­таясь с данными определения уровня стероидных гормонов (эстро­генов и андрогенов) в моче онкологических больных, что позволит индивидуализировать лечение и поможет определить его длитель­ность, а также разовую и суммарную дозировку препаратов.

Основным правилом при проведении курса лечения препара­тами стероидных гормонов, независимо от того, используются «большие», «средние» или «малые» дозы гормонотерапии злокачественных опухолей, должно быть недопущение перерывов в лечении. Не следует также внезапно его прекращать, особенно при назначении перед этим относительно высоких доз препарата.

В тех случаях, когда у женщин, страдающих раком молочной железы и гениталий, суммарное количество эстрогенов в суточной моче достигает высоких цифр, мы рекомендуем применять ежеднев­ные внутримышечные инъекции тестостеронпропионата (по 1 мл 5% раствора).

Если таких инъекций следует производить 100, а затем количество их снижать до 6, 5 и 4 в не­делю, с последующим введением препарата через день на протя­жении двух месяцев до суммарной дозы в 8,5 г, то мы обычно про­водим только 50 инъекций ежедневно. В дальнейшем следует постепенно, как указано, снижать дози­ровку и переходить на длительное введение так называемых поддерживающих доз (2 мл 5% тестостеронпропионата ежене­дельно).

При решении вопроса о количестве «ударных доз», назначае­мых до постепенного уменьшения числа инъекций, большое значе­ние имеют данные повторного определения уровня стероидных гормонов в моче. В тех случаях, когда определение уровня стероидных гормо­нов не указывает на высокую степень эстрогенизации организма, может быть рекомендовано введение тестостеронпропионата сначала три раза в неделю, а по достижении терапевтическо­го эффекта — два раза в неделю с переходом на поддерживающие дозы (одна инъекция препарата — 50 мг в неделю).

Использование таблетированных андрогенов (метилтестостерон) находит применение главным образом при предопухолевых состояниях дисгормонального характера, локализующихся в мо­лочных железах и гениталиях. При раке указанных локализаций метилтестостерон гораздо менее эффективен и его суммарная доза должна достигать 30 г. Если указанная дозировка вызывает тошноту, то рекомен­дуется переходить на применение растворов тестостеронов в масле. Кроме этого таблетки тестостерона могут быть использованы при назначении поддерживающих доз андрогенов. Заслуживает внимания применение таблетированных препа­ратов андрогенов, погружаемых под кожу по 5 г каждые 3—4 ме­сяца.

Есть основания считать, что андрогенотерапия должна приме­няться с целью профилактики рецидивов и метастазов, также как вариоэктомия и рентгенокастрация.

Приходится, однако, считаться с тем, что при длительном применении андрогенных препаратов во многих случаях возни­кают нежелательные побочные явления. Основными из них являются маскулинизация организма (ово­лосение кожных покровов по мужскому типу, огрубение голоса), появление тошноты, иногда рвоты, приливы, усиление либидо. Последние из указанных симптомов могут быть объяснимы в свете данных о возможности превращения андрогенных гормонов в эстрогенные в результате близости их химического строения.

Кроме упомянутых клинических проявлений гиперандрогенизации, о ней можно судить на основании увеличения уровня кис­лой фосфатазы в моче.

В практическом отношении важно периодически определять у больных, получающих андрогены, количество кальция в крови и при его увеличении до 13 мг% уменьшать дозировку андрогенов, а в случае дальнейшего увеличения содержания кальция в крови— прекращать андрогенотерапию. Симптомы гиперкальцемии — появление тошноты, сонливости и потеря аппетита. Противопоказанием к назначению эндогенных препаратов является нарушение сердечной деятельности и функ­ции печени. Длительное применение препаратов мужского полового гормона, равно как и женского, в ряде случаев может сопровождаться увеличением лимфатических узлов. что связывают со стимуляцией активности соединительной ткани.

Гормонотерапия злокачественных опухолей с помощью женских половых гормонов

Эстрогенотерапия находит применение при лечении давно не менструирующих женщин, больных раком молочной железы, при раке предстательной железы и аденомах этого органа. С этой целью используются обычно 2% раствор синэстрола и 3% — диэтилстильбэстрола. Наблюдения показали, что эффективность эстрогенотерапии во многом обусловлена длительностью применения препаратов и увеличивается при использовании то одних, то других эстрогенов.

Внутримышечное введение синэстрола производят в дозах от 20 до 100 мг (1—5 мл 2% раствора), постепенно повышая разо­вую дозу препаратов в указанных пределах и подбирая хорошо переносимую дозировку препарата. Так же как и андрогенотерапию, эстрогенотерапию начинают с применения «ударных доз». После этого необходимо постепенно уменьшать дозировку, переходя к введению поддерживающих доз.

Учитывая индивидуальную чувствительность к эстрогенным препаратам, последние иногда приходится вводить через день, даже в период применения ударных доз. Это, в первую очередь, от­носится к диэтилстильбэстролу, который более токсичен. Данный препарат вводить более 1 мл (30 мг) в сутки не рекомендуется.

Эстрогенотерапия оказалась весьма эффективной при опухолях предстательной железы и при метастазах рака молочной железы в мягкие ткани, на которые андрогенные препараты действуют хуже.

Побочным действием эстрогенов является появление мастопа­тии и фибромиом матки. Внезапное появление сонливости и тошноты у больных и об­ширными остеолитическими метастазами указывает на развитие опасной гиперкальцемии. Последняя является противопоказанием к дальнейшему проведению эстрогенотерапии. В результате задержки натрия, обусловленной влиянием эстрогенотерапии, у некоторых больных возникают явления сер­дечной недостаточности. Противопоказанием к применению дан­ного метода является также недостаточность функции печени и гипертоническая болезнь.

Так же как и при андрогенотерапии, больным, получающим эстрогенные препараты, может быть рекомендовано определение кислой фосфатазы, уменьшение содержания которой отражает повышение эстрогенизации организма. Еще в большей степени важным является определение перед и в процессе эстрогенотера­пии уровня стероидных гормонов в моче, что может быть исполь­зовано для внесения корректив в методы гормонотерапии.

Введение по поводу рака молочной железы эстрогенных пре­паратов женщинам в предклимактерическом периоде или недав­но переставшим менструировать сопровождается увеличением размеров молочной железы и опухоли в первый месяц применения препаратов. Поэтому за такими больными следует тщательно наблюдать: если через месяц опухоль не начнет уменьшаться, эстрогенотерапию необходимо прекратить.

В последнее время приводят данные, которые говорят в пользу назначения эстрогенов после хирургической кастрации женщинам, переставшим менструировать 2—3 года тому назад, то есть тем, которые хуже всего поддаются гормонотерапии.

Большого внимания заслуживает применение тиреоидинотерапии при раке молочной железы и гениталий. По наблюдениям ряда авторов, использование этого вида гормонотера­пии злокачественных опухолей, влияющего на обменные и эндокринные процессы, а также на жизнедеятельность и дифференциацию клеток, продлевает жизнь больных и уменьшает частоту рецидивов и метастазов опу­холей.

Необходимость уменьшения дозы тиреоидного гормона возни­кает при снижении количества липидов крови до 100 мг%.
Эффективность андрогенов при раке щитовидной железы указывает на определенную взаимосвязь, существующую между гормоном щитовидной железы и стероидными гормонами. Все это убеждает в необходимости дальнейшего изучения возможностей применения гормонотерапии злокачественных опухолей.

Лечение больных с злокачественными опухолями, в частности тех органов, которые как в норме, так и при поражении их ново­образованиями весьма чувствительны к влияниям эндокринных органов, должно проводиться в сочетании с другими методами лечения онкологических больных.

Поэтому гормонотерапия злокачественных опухолей может быть наиболее эффективной тогда, когда она является неотъемлемой и составной частью наиболее эффективно­го комплексного метода лечения онкологических больных, вклю­чающего использование хирургических и лучевых методов, а так­же стимуляторов кроветворения и других средств, повышающих сопротивляемость организма по отношению к опухоли.

Применение гормонотерапии злокаче­ственных опухолей оказывает наибольшую пользу только при условии глубокого понимания изменений функции эндокринных органов, в значительной степени обусловивших развитие рака того или иного органа и влияющих на течение опухолевого процесса.

Исходя из этого, применение гормонотерапии злокачественных опухолей без изучения, в первую очередь, баланса стероидных гормонов может быть да­леко не всегда полезным, а зачастую даже принести вред. Успеху применения гормонотерапии злокачественных опухолей будет способствовать отсутствие шаблона и эмпиризма в проведе­нии лечения и глубокое изучение функционального состояния эндокринных органов перед и в процессе применения гормоноте­рапии.

Гормонотерапия злокачественных опу­холей, относящимися к категории гормонально обусловленных, может дать несомненный эффект при отягощенных метастазами формах заболевания. С другой стороны, применение воздействий на эндокринные функции организма в период отсутствия рециди­вов и метастазов во многих случаях является средством их про­филактики. Перспективной также начнется профилактика злокаче­ственных новообразований путем применения с лечебной целью гормонотерапии при предопухолевых процессах.