В связи с особенностями биологии опухолевого роста и развития меланом, характеризующимися склонностью к быстрому распространению процесса вообще и вскоре после хирургического вмешательства на первичном очаге в частности, наиболее патогенетическими представляются методы, включающие общие воздействия. Особенно целесообразными и необходимыми они становятся при прогностически неблагоприятных формах заболевания и наличии отягчающих прогноз обстоятельств. В таких случаях, как и при развитых и генерализованных формах заболевания, применяется комплексное лечение. По нашему мнению, комплексное лечение обязательно у больных с такими стадиями заболевания, как любая рТ (в том числе рТх и рТ0) N2M0, любая рТ, любая NMla, любая рТ, любая NM1б, а также у пациентов с вторичной меланомой.
Как известно, под комплексным лечением понимают такой вид терапии, в который входят два или несколько разнородных воздействий на опухолевый процесс, но при этом обязателен хотя бы один метод лечения, направленный на уничтожение опухолевых клеток, циркулирующих в кровяном русле или осевших в тканях за пределами местно-регионарной зоны поражения (химио-, гормонотерапия и т. д.). Комплексному лечению больных меланомой посвящено большое число исследований. Приводимые разными авторами результаты противоречивы, так что разработка эффективных схем комплексного лечения меланомы представляет собой весьма актуальную проблему современной онкологии.
В план комплексного лечения меланом входит ряд противоопухолевых воздействий: хирургическое, электрохирургическое, лазерное удаление опухолевых образований, системная и регионарная моно - и полихимиотерапия, лучевая терапия, в том числе паллиативная, иммунотерапия, гормонотерапия и т. д. С появлением новых лекарственных препаратов, разработкой наиболее рациональных их комбинаций и условий использования расширяются возможности комплексной терапии меланом. При этом незыблемым остается принцип адекватного применения тех или иных компонентов комплексного лечения в строгой зависимости от характера и распространенности опухолевого процесса и с учетом соматического состояния каждого конкретного больного, его функциональных резервов и возможностей.
Одним из ведущих противоопухолевых воздействий в рамках комплексного лечения является химиотерапия.
Большинство исследователей считают, что химиотерапевтические воздействия сами по себе пока еще не позволяют обеспечить надежную профилактику рецидивов и метастазов меланомы, прежде всего из-за относительно низкой чувствительности ее к цито-статическим средствам, в том числе к самым современным. Возникает, следовательно, необходимость в повышении эффективности лекарственного лечения не только путем разработки и внедрения новых химиопрепаратов, но и за счет усовершенствования режимов введения лекарств, изменения условий их действия посредством применения модификаторов химиочувствительности опухолей, использования иммуностимуляторов и иммуномодуляторов.
Иммунологические аспекты в проблеме лечения меланом привлекают особое внимание, потому что эта опухоль относится к разряду иммунозависимых новообразований. В связи с этим и с учетом неудовлетворительных результатов лечения меланом кожи с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов (по данным большинства авторов, пятилетняя выживаемость находится в пределах 20—30%) в последние два десятилетия были предприняты многочисленные исследования, посвященные иммуно - и химиоиммунопрофилактике рецидивов и метастазов меланомы после радикальной хирургической операции.
Особое внимание в качестве агента, воздействующего на опухоль и иммунную систему, уделяется интерферону. Он входит в группу естественных белков, продуцируемых некоторыми клетками в ответ на воздействие бактерий, вирусов, опухолевых клеток. Наиболее распространен в медицине, в частности в онкологии, интрон A (interferon alfa). Получен из клона Е. coli путем гибридизации плазмида с интерфероном а-2b геном человеческого лейкоцита. Оказывает противоопухолевое действие, обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Точный механизм действия интерферона а-2b на меланому до сих пор не установлен, однако известно, что при его применении повышается экспрессия опухолевых антигенов и противоопухолевая активность по отношению к клеткам меланомы, так что достигается антипролиферативный и иммуномодулирующий эффект. Последний связан также с повышением активности макрофагов, Т-клеток и естественных киллеров.
В настоящее время в США используются лечебные программы ECOG 1684 и ECOG 1690. В протокол ECOG 1684 (публикация 1996 г.) вошли 187 больных первичной меланомой кожи после радикального хирургического вмешательства на первичном очаге и регионарном лимфатическом аппарате. У всех этих больных первичный очаг соответствовал критерию Т4; у 90% пациентов имело место метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, у 10% метастазы в лимфоузлах не были обнаружены. Больные ранее не получали системного лечения. Исследования были рандомизированы. В основной группе использована следующая схема иммунопрофилактики: интерферон а-2Ь — 20 млн МЕ/м2 в день внутривенно 5 дней в неделю в течение 4 нед, затем —10 млн МЕ/м2 подкожно три раза в неделю на протяжении 48 нед; в контрольной группе ограничивались наблюдением за больными. Мониторинг осуществлялся с учетом факта возврата болезни и выживаемости. Общая доза интерферона а-2Ь достигла приблизительно 3500 млн ME. Пятилетняя безрецидивная и безметастатическая выживаемость составила 37% в основной группе и 26% в контрольной (р=0,0023), общая пятилетняя выживаемость — соответственно 46 и 37% (р=0,0237). Эти результаты представляются нам весьма высокими и свидетельствуют о целесообразности применения указанной схемы в клинической практике. При этом показаниями к использованию метода должны служить прежде всего прогностически неблагоприятные формы меланом, т. е. случаи, входящие в так называемую категорию «высокого риска».
Противопоказаниями к лечению интерфероном являются: сердечно-сосудистая недостаточность, состояние после шунтирования коронарных сосудов, нарушения мозгового кровообращения, состояние депрессии в анамнезе; возраст сам по себе не служит противопоказанием к лечению.
Следует отметить, что, по данным некоторых исследователей, при высокодозном режиме лечения интерфероном почти в 50% случаев приходится снижать дозировку из-за побочных эффектов и осложнений, так что низкодозные схемы также представляют практический интерес.
Что касается программы исследований ECOG 1690, то она предусматривает сравнительную оценку результатов при применении как указанных выше высокодозных, так и низкодозных режимов введения интерферона а-2b, в частности 3 млн МЕ/м2 подкожно 3 раза в неделю на протяжении 2 лет. В исследования по программе ECOG 1690 вошли 642 больных, леченных в 1990—1995 гг. по одной из приведенных схем; о результатах авторы сообщат в последующих публикациях, поскольку исследовательская программа еще не закончена.
В Европе (Германия, Нидерланды) используют лечебную программу NCCTG 83-7052, предусматривающую введение высоких доз интерферона (20 млн МЕ/м2 3 раза в неделю) внутримышечно на протяжении 12 нед, и программу EORTC 18952 (публикация 1995 г.), при которой применяют 10 млн МЕ/м2 интерферона подкожно 5 раз в неделю на протяжении 4 нед (период индукции) и затем по 10 млн МЕ/м2 подкожно 3 раза в неделю на протяжении 1 года или по 5 млн МЕ/м2 подкожно 3 раза в неделю в течение 2 лет (период поддержания). Общая доза препарата составляет примерно 1700 млн ME. Один из исследователей программы EORTC 18952 (A. Eggermont) считает, что она обладает рядом преимуществ, однако строгих фактических доказательств этого не приводит.
Представляет существенный интерес программа Всемирной организации здравоохранения WHO 16, предусматривающая радикальное хирургическое вмешательство на первичном очаге и регионарном лимфатическом аппарате и адъювантную иммунотерапию интерфероном а-2Ь по 3 млн МЕ/м2 подкожно 3 раза в неделю, начиная с 30—35-го дня после операции и далее на протяжении 3 лет или до появления рецидива и метастазов меланомы [194, 195]. Предварительный анализ результатов рандомизированного исследования, включавшего 426 наблюдений (218 больных с применением интерферона и 208 без него), показал, что двухлетняя безрецидивная и безметастатическая выживаемость (при медиане 19 мес) составила 46% в основной и только 27% в контрольной группах (р=0,01). Эти данные заслуживают серьезного внимания, поскольку лечение по приведенной схеме достаточно хорошо переносится и может быть использовано у значительного числа больных.
Одной из важнейших и весьма сложных проблем онкологии является лечение больных с метастазами меланомы кожи, а также больных с рецидивами и метастазами меланомы после ранее проведенного радикального лечения. В подобных случаях, как правило, используются различные методы комплексной терапии.
Облучение может применяться для устранения боли при метастазах в костях, для паллиативного пособия при метастазах в головном мозге, обширных неоперабельных транзиторных метастазах в коже и подкожных тканях на протяжении между зоной первичного очага и пораженными регионарными лимфоузлами. Показания к послеоперационному облучению возникают также при реэксцизии транзиторных метастазов. Авторы ссылаются на данные других исследователей, свидетельствующие о том, что облучение может быть существенным адъювантом к лечебной диссекции лимфатических узлов, при этом наблюдаются более высокие результаты, чем после применения только хирургического вмешательства.
Очень важным в практическом отношении является химио/иммунотерапевтический компонент комплексного лечения метастатических меланом. В настоящее время этой проблеме уделяется всевозрастающее внимание. Различные аспекты ее специально обсуждались на международной дискуссии в США в 1996 г. и на секционном заседании 7-го международного конгресса по противоопухолевому лечению во Франции в 1997 г.
В современной литературе продолжает дискутироваться вопрос относительно оптимальных и наиболее эффективных комбинаций цитостатиков. В. Г. Танаев в рамках поиска эффективных схем лечения диссеминированной меланомы кожи представил результаты сравнительной оценки монохимиотерапии и двух комбинаций полихимиотерапии, использованных у 126 больных. У 15 из этих больных были первично распространенные формы заболевания, а у 111 — имелись неоперабельные метастазы, причем в 40—50% случаев — в легких, печени и других внутренних органах. Использованы три схемы лечения: 1) дакарбазин — по 250 мг/м2 внутривенно с 1-го по 5-й день (контрольная группа); 2) нитрозометилмочевина — 600 мг внутривенно в 1-й день, винкристин — 2 мг внутривенно в 1-й день, пепломицин — 5 мг внутримышечно с 1-го по 6-й день или 10 мг внутримышечно в 1, 3, 5-й дни; 3) нитрозометилмочевина — 600 мг внутривенно в 1 - й день, винкристин — 2 мг внутривенно в 1-й день, блеомицетин — 10 мг внутримышечно с 1-го по 6-й день. Если заболевание не прогрессировало, проводилось минимум два цикла полихимиотерапии (при достижении ремиссии — 3—4 цикла). Наибольшей эффективностью обладала комбинация нитрозометилмочевина—винкристин—пепломицин. Она позволила добиться полной и частичной регрессии в 50% случаев с продолжительностью объективного эффекта от 1 до 20 мес (в среднем 5 мес). Эта схема оказалась достоверно более эффективной, чем монохимиотерапия дакарбазином в отношении метастазов в коже и подкожной клетчатке (полная и частичная регрессия соответственно в 46 и 21% случаев), периферических лимфоузлах (57 и 19%), легких и других внутренних органах (43 и 28%). Из побочных эффектов встречались рвота, гипертермия, диарея и очень редко лейкопения.
В последние годы установлено, что повысить эффективность цитостатической терапии при лечении больных злокачественными новообразованиями можно при комбинированном использовании химиопрепаратов в сочетании с гемосорбцией на активированных углях. Такое сочетание дает возможность усилить действие цитостатиков на опухоль и одновременно защитить от токсического действия химиопрепаратов жизненно важные органы и системы организма больного. Кроме того, гемосорбция, помимо противоопухолевого действия, обладает иммуномоделирующими свойствами.
Необходимо подчеркнуть следующие положения: 1) комплексная терапия позволяет существенно улучшить результаты лечения меланомы кожи; 2) комплексное лечение показано прежде всего при прогностически неблагоприятных и метастатических формах меланомы; 3) в последние годы наметился ряд перспективных направлений повышения эффективности комплексного лечения меланом кожи посредством химических, биологических и физических факторов.
