В современной онкологии ведущим методом лечения больных является комплексная терапия: оперативное вмешательство, лучевая, химио-, гормоно- и иммунотерапия. Комплексный метод позволил улучшить результаты лечения больных злокачественными новообразованиями и увеличить продолжительность их жизни.
В профилактике, лечении и реабилитации больных с различной патологией большое значение имеют физические факторы.
В последние годы появились многочисленные работы по применению физических факторов в онкологии. Их можно условно разделить на три направления:
- проверка канцерогенного действия каждого физического фактора;
- использование физических факторов у животных и человека со злокачественными новообразованиями для воздействия на опухоль с целью ее распада или торможения роста, введения противоопухолевых препаратов, усиления действия лучевой и химиотерапии;
- физиотерапия онкологических больных с целью ликвидации последствий радикального противоопухолевого лечения.
В связи с большим объемом полученных отечественными и зарубежными исследователями данных кратко остановимся на изложении основных работ.
Под влиянием постоянного электрического тока в эксперименте происходила задержка роста некоторых перевиваемых опухолей и не возникало случаев метастазирования [45]. Постоянный ток используется также для электрофореза противоопухолевых препаратов, обеспечивая столь же высокий противоопухолевый эффект, как максимальные дозы препаратов, вводимых обычным путем, но без угнетения гемопоэза [54, 64, 66]. Электрический ток повышает чувствительность опухоли к облучению [1, 45] и может применяться в качестве протектора нормальных тканей при лучевой терапии [18].
Широко распространенным физическим фактором является ультрафиолетовое излучение (УФИ). О канцерогенном действии УФИ сообщают многие авторы. Оно хорошо изучено экспериментально. Спектральные пределы канцерогенного действия УФИ учеловека —280—340 нм с максимумом при 290—320 нм. В результате исследований по эпидемиологии рака кожи выявлена определенная связь с интенсивностью и длительностью инсоляции. Не подлежат сомнению канцерогенные свойства чрезмерных доз солнечной радиации и УФИ в процессе возникновения рака кожи и базалиом. Более сложная связь между УФИ солнца и заболеваемостью меланомой. В эксперименте воспроизвести процесс возникновения меланомы при УФИ не удается. Предполагают, что УФИ в этиологии меланом выступает в качестве коканцерогена, стимулируя процесс злокачественной трансформации клеток под влиянием других канцерогенов. Существует несколько гипотез механизма канцерогенного действия УФИ [8]. Первая гипотеза исходит из факта избирательного поглощения УФИ нуклеиновыми кислотами с максимумом в области 254—265 нм и белками (280 нм) и из высокой мутагенной активности УФИ. Вторая гипотеза основывается на том, что при длительной инсоляции в коже человека и животных образуется эндогенный химический канцероген — продукт фотохимического превращения холестерина [68]. Третья гипотеза предполагает существование активизирующего действия УФИ на латентный онко генный вирус. Существует также концепция, что УФ-канцерогенез связан с воздействием УФИ на имму- нокомпетентную систему организма. Концепция иммунного надзора включает в себя предположение, что атипичные трансформированные клетки с определенной частотой возникают в каждом организме в различных его тканях. При нормальной функции иммунокомпетентной системы они устраняются. И лишь на фоне иммунодепрессии система надзора может оказаться неэффективной. Иммунокомпетентная система реагирует на УФИ: 1) стимуляция неспецифической активности происходит от субэритемных или близких к пороговым эритемных доз; 2) угнетение происходит при дозах, существенно превышающих пороговые [62, 65].
Следовательно, УФ-канцерогенез происходит скорее при длительном воздействии УФИ в больших дозах, что облегчает индукцию и прогрессию опухоли. В литературе есть сведения о стимуляции роста трансплантируемых опухолей на фоне длительного УФИ в больших дозах.
А.В. Бадова (1951) определила «порог малигнизации» — 250—570 ч инсоляции, или 19 000 эритемных биодоз. Н.М. Данциг (1975) и другие указывали, что УФИ в субэритемных дозах способно повысить противоопухолевую резистентность организма и затормозить рост опухоли.
В литературе существует много противоречивых сведений о комбинированном воздействии УФИ и классических канцерогенов (полициклических углеводородов): либо усиление, либо ослабление канцерогенного эффекта.
Интерес представляет применение лазерного излучения в онкологии. В настоящее время можно говорить о двух основных направлениях лазерной биомедицины. Первое — это макродеструкция целостности тканей и клеток, т. е. лазерная хирургия. Второе — это молекулярная фотомедицина, основанная на фотофизических процессах, происходящих в клетках и тканях, т. е. низкоинтенсивная лазерная терапия (НИЛИ). Длительное время считали, что низкоинтенсивное лазерное излучение применять у онкологических больных в лучшем случае бесполезно, в худшем — опасно из-за вероятного стимулирования роста злокачественной опухоли. Известно также, что лазерное излучение (ЛИ) в ультрафиолетовой части спектра обладает мутагенным и цитотоксическим, т. е. повреждающим генетический аппарат, действием на клетки живого — как одноклеточного, так и многоклеточного — организма. Поэтому внимание исследователей было сконцентрировано на тех лазерах, излучение которых не обладает цитотоксическим действием при умеренных «лечебных» режимах воздействия на биообъекты. Изучение эффективности низкоинтенсивного лазерного излучения в онкологии было начато в РОНЦ РАМН в начале 1980-х гг. К настоящему времени в мире накоплен значительный материал по экспериментальному изучению и клиническому применению НИЛИ. Результаты исследований неоднозначны и во многом дискуссионны, но они позволяют надеяться на перспективность лазерной терапии в онкологии. Наиболее полный анализ существующих по данной теме работ представлен В.И. Корепановым (1995) и Л.А. Дурновым с соавт. (2002). Из него следует, что до сих пор остается неясным действие НИЛИ непосредственно на злокачественные новообразования. Следовательно, самостоятельным методом лечения злокачественных опухолей оно считаться пока не может. Низкоинтенсивное лазерное излучение можно применять для лечения сопутствующих заболеваний или осложнений у онкологических больных [13].
С целью избирательного поражения опухолевой ткани и сохранения окружающих нормальных тканей предложен метод фотодинамической терапии (ФДТ). Он основан на сочетанном использовании фотосенсибилизатора, повышающего чувствительность злокачественной опухоли к свету, и лазерного излучения, возбуждающего фотосенсибилизатор. Фотосенсибилизатор (производный гематопорфирина), введенный внутривенно, избирательно накапливается в опухоли. При воздействии на опухоль светом с длиной волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора — 630 нм, вырабатываются синглетный кислород и другие активные радикалы, оказывающие токсическое действие на опухолевые клетки. НИЛИ приводит к развитию фотохимических реакций с последующей резорбцией опухоли и постепенным замещением ее соединительной тканью. Проводятся исследования по повышению эффективности ФДТ при сочетании ее с лекарственными препаратами или в условиях гипертермии, гипоксии [44, 14].
Первые публикации по миллиметровому — ММ (крайневысокочастотному — КВЧ) — излучению низкой интенсивности (нетепловому) относятся к 60-м гг. XX века. На основании многолетних исследований были сформулированы два принципиальных вывода, повлиявшие на дальнейшие исследования в этом направлении: 1 — непрерывное ММ- излучение низкой интенсивности с плотностью потока мощности до 10— 15 мВт/см2 не оказывает повреждающего влияния на здоровые биологические объекты; 2 — ММ-излучение низкой интенсивности оказывает лечебное влияние на живые организмы при различных заболеваниях. Исследования по использованию КВЧ в экспериментальной онкологии позволили сделать следующие выводы. ММ, не ускоряя опухолевого роста, оказывает ингибирующее влияние на развитие трансплантируемой саркомы и увеличивает срок жизни экспериментальных животных. Выявлено повышение пролиферации клеток костного мозга доноров после лучевой и химиотерапии. Повышение выживаемости экспериментальных животных наблюдалось лишь в тех случаях, когда воздействие ММ предшествовало ионизирующему облучению или назначению химиотерапии. Если же ММ следовало за ионизирующим излучением, то наблюдалось потенцирование повреждающего действия последнего. Самостоятельным методом лечения злокачественных опухолей КВЧ не является; ее целесообразно сочетать с оперативным лечением или с химио- и лучевой терапией. В предоперационном периоде ММ позволяет купировать некоторые сопутствующие заболевания, что расширяет возможности оперативного лечения. Применение КВЧ-терапии в послеоперационном периоде обеспечивает снижение вероятности осложнений, включая гнойно-септические состояния, геморрагический и атонические синдромы, ускоряет заживление ран [22].
Внимание ученых привлекает проблема магнитных полей, которые используются в медицинской практике при различных заболеваниях. Первые исследования по торможению и рассасыванию опухолей в магнитном поле были проведены еще в 40-е гг. XX века. Затем они получили развитие в работах Bamothy (1963). Lenzy показал, что постоянное магнитное поле (ПМП) или переменное магнитное поле (ПеМП) на животных непосредственно после перевивки опухоли замедляли ее рост. Bamothy отметил, что ПМП задерживает развитие перевитых опухолей [51].
В нашей стране широкие исследования по антибластическому действию магнитного поля проводятся в Ростовском НИИ онкологии и радиологии. Эти же вопросы освещал К.П. Балицкий (1980). Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова (1986) считают, что низкая напряженность МП не повреждает опухолевые клетки. Авторы расценивают действие такого магнитного поля как опосредованное влияние на гипоталамо-ги- пофизарную и иммунную системы. Они считают, что влияние магнитного поля (ПеМП и ПМП) на организм состоит в развитии общих неспецифических адаптационных реакций: реакция стресса, реакция тренировки и реакция активации. Различными параметрами магнитного поля можно вызвать определенную реакцию организма: ПеМП чаще дает реакцию активации, ПМП — реакцию тренировки. Наиболее эффективным в лечении злокачественных опухолей авторы считают сочетание центрального и местного действия магнитного поля с условием создания реакции активации на уровне организма и реакции стресса на опухоль. Авторы применяли магнитное поле при лечении рака кожи, нижней губы, легкого, молочной железы, шейки матки, желудка, толстого кишечника, наружных половых органов. Наиболее эффективно прошло лечение рака кожи, нижней губы и наружных половых органов при использовании ПеМП напряженностью до 60 мТ и ПМП — 200 мТ [40, 33]. Рассасывание опухоли начиналось со стороны окружающих здоровых тканей, затем происходило концентрическое уменьшение опухоли. У больных с гнойной инфекцией регрессия опухоли шла медленнее. Интересны сведения некоторых авторов о комбинированном воздействии магнитного поля и лучевой или химиотерапии [67]. Л.Х. Гаркави и соавт. (1986, 1991) указывают на различное влияние магнитного поля на опухолевой процесс при химиолучевом лечении в зависимости от реакции организма. Если магнитное поле создает реакцию активации, то происходит противоопухолевый эффект комбинированного лечения; если магнитное поле создает реакцию тренировки, то противоопухолевой эффект снижается. В обоих случаях магнитное поле защищает организм от побочного действия химиотерапии и облучения. Если магнитное поле дает реакцию стресса, то происходит стимуляция роста опухоли; повреждающее действие химиотерапии и облучения усугубляется. Максимальный антибластический эффект был получен при немедленном облучении саркомы-45 у крыс после снятия с них ПМП напряженностью 60 мТ, т. е. ПМП повышает радиочувствительность опухолей. Также для получения большего эффекта от применения магнитотерапии авторы стремились сочетать ее с химиотерапией, что дало положительные результаты [24]. Встречаются работы о применении магнитного поля с целью уменьшения побочных влияний лучевой и химиотерапии опухолей [50, 53]. Так, авторы указывают, что ПМП напряженностью до 30 мТ является протектором от радиации. Такие же результаты получены А. М. Демецким и соавт. (1991) в опытах на животных при применении ПМП индукцией 10—25 мТ. Г.В. Жукова и соавт. (1991) показали, что ПеМП снижает повышенный при введении химиопрепарата гистамин, нормализует его содержание в лейкоцитах. Г.М. Порубова и соавт. (1991) использовали омагниченный раствор 5-фторурацила в лечении крыс с карциномой Эрлиха. Повышение его противоопухолевого эффекта позволило снизить его дозу без уменьшения терапевтического действия. В.Р. Османова (1982), М.А. Мовсесян (1988) и В.Ф. Бабко (1988) использовали магнитное поле для стимуляции иммунных реакций у онкологических больных.
Итак, несмотря на некоторую противоречивость литературных данных по изучению противоопухолевого влияния магнитных полей, следует указать на перспективность этого направления.
Нельзя обойти вниманием существующие работы зарубежных авторов о связи между электромагнитными полями от электрических силовых установок и систем (высоковольтные провода, трансформаторы, видеооборудование, компьютеры и т. п.) и возникновением лейкемии, лимфом и рака головного мозга. Исследователи стараются доказать возможность или невозможность подобной связи с 1970-х гг. [49, 56].
Не без оснований предполагают, что низкочастотные электромагнитные поля имеют недостаточно энергии, чтобы вызывать ионизацию, следовательно, они неканцерогенны. Неионизирующие электромагнитные поля могут в некоторых случаях действовать на клеточные мембраны, молекулярные структуры и физиологические процессы, но это не связано с канцерогенностью [68]. Newman (1989) указывает на то, что низкочастотные электромагнитные поля, не давая тепла, как микроволны, не могут обладать достаточной биологической активностью генетических изменений. Однако авторы предполагают, что данные поля могут вызывать рак с помощью изменения аминокислот или нормального биологического синтеза, что отражается на гормонах и ферментах, приводя к росту опухоли. Поскольку есть сведения о высокой заболеваемости раком детей и взрослых, местоположение домов которых находится под высоковольтными проводами и персонала железных дорог, некоторые авторы рекомендуют называть низкочастотные электромагнитные поля «возможно канцерогенными» [69]. До сих пор вопрос о канцерогенное- ти описанных полей остается открытым.
Ультразвуковая терапия (УЗ) в начале применения подверглась тщательному изучению на канцерогенность и только после этого заняла свое место в ряду лечебных и диагностических процедур. Исключив канцерогенный эффект ультразвуковых волн, ученые предприняли попытки лечения ими различных новообразований.
По данным В.С. Свичуна (1967), проанализировавшего работы зарубежных авторов с 1934 по 1953 г., применение ультразвуковых волн в диапазоне мощностей, принятых в физиотерапии (0,5—2,0 Вт/см2), как правило, не дает противоопухолевого эффекта, а в ряде случаев стимулирует рост новообразований.
Впервые ультразвуковые колебания для разрушения злокачественных новообразований в эксперименте применялись японскими исследователями, отметившими усиление роста перевитой аденокарциномы у мышей при озвучивании ее УЗ интенсивностью 2,2 Вт/см2. Позднее Хейком, Хопкером (1952) и Беком (1959) было показано, что противоопухолевое действие УЗ зависит от применяемой дозы. Так, увеличение интенсивности УЗ-колебаний до 5,5 Вт/см2 при озвучивании карциномы Уокера приводило к замедлению ее роста. В связи с тем, что УЗ-коле- бания малой интенсивности являются недостаточно эффективными, а в ряде случаев и противопоказанными для использования их с целью разрушения опухолей как в эксперименте, так и у человека, представляют интерес исследования, в которых использовались УЗ-колебания высокой интенсивности. Создание Буровым (1956) мощной установки, генерирующей УЗ-колебания высокой интенсивности, открыло принципиально новые возможности воздействия на опухолевую ткань. В институте проблем онкологии АН Украины проводились работы по данной теме. Их работы показали, что для получения выраженного противоопухолевого эффекта необходимо использовать УЗ-волны высокой интенсивности при короткой экспозиции — увеличение мощности в 1000 раз [6]. Рядом авторов проведено исследование противоопухолевого действия УЗ, применяемого совместно с рентгеновским излучением. Предпосылкой для постановки этих экспериментов послужило предположение о возможности повышения парциального давления кислорода в опухолях под действием УЗ. Повышение концентрации кислорода, как известно, повышает радиочувствительность опухоли. Первым исследованием такого рода была работа Тейсмана (1948). Имеющиеся в литературе сведения свидетельствуют о том, что при совместном действии УЗ и облучения, особенно при использовании УЗ высокой интенсивности на подкожно расположенные опухоли, наблюдается более выраженный анти- бластический эффект, чем при их раздельном применении. Экспериментально разработан и изучен метод фонофореза цитостатических препаратов в опухолевую ткань. Установлено, что наиболее целесообразно использовать УЗ интенсивностью 2 Вт/см2, т. к. УЗ высокой интенсивности ведет к расплавлению контактной среды, содержащей антибластические вещества. При многократном фонофорезе происходит торможение роста ряда поверхностно расположенных экспериментальных новообразований, причем побочное действие химиотерапии на организм резко снижено.
Итак, применение УЗ от физиотерапевтической аппаратуры у онкологических больных может основываться на доказанном многими авторами свойстве ультразвуковых волн малой интенсивности (0,5—2 Вт/см2) сенсибилизировать новообразования, благодаря чему увеличивается эффект последующей рентгенотерапии и других видов лечения.
Одну из ведущих ролей в физиотерапии играют тепловые лечебные средства (грязи, тепловые ванны, токи высокой частоты в тепловых режимах и пр.). Однако использование этих средств, имеющих большое значение в реабилитации многих заболеваний, исключается у онкологических больных.
Kirsch, Schmidt (1967) обнаружили 3 зоны нагревания тканей, влияющих на опухолевый рост: 1) зона с температурой 43—44 °С — непосредственно повреждающее действие на опухолевую ткань (гипертермический режим); 2) зона с температурой 40—42 °С — сенсибилизация опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам; 3) зона с температурой 38—40 °С — стимуляция опухолевого роста.
Именно к последней зоне следует отнести тепловой эффект известных тепловых физиотерапевтических средств.
О влиянии перегревания на опухолевую клетку впервые стало известно более 100 лет назад. К 1911 г. относятся опыты по удалению центра терморегуляции у собак со злокачественными опухолями. Это вызывало стойкое повышение ректальной температуры до 40,8 °С и спонтанную регрессию новообразований. Имеются сообщения и о спонтанной регрессии гистологически подтвержденных злокачественных новообразований после инфекционных заболеваний, сопровождавшихся значительным повышением температуры тела.
Начало интенсивного развития метода гипертермии при лечении злокачественных новообразований — это конец 60-х — начало 70-х гг. XX века. Выдающаяся роль в развитии этого метода принадлежит Н.Н. Александрову и С.З. Фрадкину (1978, 1980). В подавляющем большинстве случаев используется локальный нагрев опухоли с помощью генераторов электромагнитных излучений в СВЧ, УВЧ, вч -диапазонах [11, 52], в меньшей степени — регионарная, еще реже — общая гипертермия. Локальная электромагнитная гипертермия дает 42—43 °С (в опухоли — до 43—47 °С); общая гипертермия — 40—42 °С (проводится под общей анестезией с искусственной вентиляцией легких и гипергликемией с помощью ванн, душей, специальных скафандров, аппликаций парафина или озокерита, аппаратов «Циклон» и т. и.).
Наибольшее распространение получила СВЧ-гипертермия от аппаратов «Плот», «Волна—2», «Луч—3», «Яхта—2» и «Яхта—3» и т. и., которая позволяет обеспечить локальность нагрева опухоли. Однако глубина СВЧ-волн незначительна: при частотах 2450 и 915 МГц она составляет 1—2,5 см, при 460 МГц — до 3—5 см. УВЧ-частота позволяет нагреть опухоль на любую глубину, но тогда в зону воздействия попадают массивы неопухолевых тканей (аппараты «УВЧ—30», «Гипертерм—1»), ВЧ-токи в диапазоне 0,5—3 МГц протекают по интерстициальной жидкости, что позволило назвать этот метод интерстициальной гипертермией (аппарат «Экран—2»), В качестве электродов применяют инъекционные иглы, которые имплантируют вокруг опухоли. Интересны работы по УЗ-гипер- термии, т. е. локальной гипертермии путем «озвучивания» опухолевого узла с t° в центре опухоли 42 °С при интенсивности УЗ 1,2 Вт/см2. При этом используются специальные фокусирующие излучатели. Следует отметить, что гипертермия сама по себе недостаточно эффективна при любых способах ее создания, т. к. полная регрессия опухоли наблюдается не более чем в 10—15% случаев. Наибольшее преимущество гипертермии проявляется при ее использовании в качестве адъюванта лучевой терапии [2, 3, 59]. При лечении поверхностно расположенных опухолей, полноценный прогрев которых наиболее разработан, гипертермия увеличивала долю случаев их полной регрессии в среднем в 2 раза при сочетании с лучевой терапией.
Л.А. Севастьянова (1980) указывает, что СВЧ-гипертермия не вызывает злокачественных новообразований. Облучение, а затем СВЧ-гипер- термия опухоли дает торможение роста опухоли в 2,5 раза большее, чем одно облучение. Лечение же опухоли по схеме СВЧ-гипертермия и затем облучение дает торможение роста опухоли в 1,5 раза большее, чем одно облучение. Автор расценивает СВЧ-гипертермию как радиопротектор костного мозга при облучении. По данным того же автора, применение СВЧ-гипертермии в сочетании с циклофосфаном тормозит рост опухоли в 4 раза больше, чем самостоятельное применение циклофосфана.
Совместное применение УВЧ-поля и гамма-облучения усиливает повреждение злокачественных клеток, причем не все последствия УВЧ- воздействия объяснялись гипертермией; некоторые являются результатом взаимодействия микроволн с молекулами клеточной мембраны.
Идут разработки по использованию гипертермии в сочетании с различными химиотерапевтическими препаратами. Г.М. Порубова (1985, 1991) использовала сочетание СВЧ-гипертермии и микрочастиц магнетита, введенного в опухоль в терапии экспериментальных опухолей. В.Ю. Деркач (1991) проводил ферромагнитную гипертермию (введение ферромагнитной суспензии в опухоль и одновременное создание магнитного поля) при лечении экспериментальных злокачественных опухолей печени. Paul (1989) на основании исследования электропроводимости тканей человека предлагает проводить гипертермию для лечения рака неионизирующим электромагнитным излучением, которое приводит к локальному нагреванию опухоли, вплоть до ее деструкции. Этот вид гипертермии использовался как самостоятельно, так и в сочетании с химио — и лучевой терапией.
При гипотермии тело больного охлаждается до температуры 5—10 °С, и электромагнитное излучение используется для подъема температуры в опухоли до 37 °С. После окончания гипотермии тела используются противоопухолевые препараты. В таком случае охлажденные нормальные ткани поглощают эти препараты в очень незначительных дозах, а нагретые опухолевые клетки при повышенном обмене веществ — максимально. Этот метод дает двойной эффект — повышение эффективности химиотерапии и снижение ее побочных действий на организм больного.
Известны также попытки использовать гипотермию для селективной защиты нормальных тканей при облучении животных, для влияния на радиочувствительность опухоли, а также для усиления противоопухолевого эффекта магнитного поля [34].
Приведенный обзор литературы свидетельствует о том, что накоплен обширный экспериментальный и клинический материал по применению физических методов в онкологии. Однако большинство клинических наблюдений по использованию некоторых физических факторов в реабилитации онкологических больных имеют один общий недостаток. Авторы подобных работ все внимание обращают на непосредственный лечебный эффект физических методов, не освещая главный вопрос в онкологии — изменение показателей выживаемости больных после проведенного лечения.
