Герминогенные опухоли развиваются из популяции плюрипотентных зародышевых клеток. Первые зародышевые клетки могут быть обнаружены в энтодерме желточного мешка уже у 4-недельного эмбриона. В период развития эмбриона первоначальные зародышевые клетки мигрируют из энтодермы желточного мешка к генитальному гребню в ретроперитонеуме. Здесь из зародышевых клеток развиваются половые железы, которые затем спускаются в мошонку, формируя яички, или в малый таз, образуя яичники. Если в период этой миграции по каким-то неустановленным причинам происходит нарушение нормального процесса миграции, зародышевые клетки могут задерживаться в любом месте своего следования, где в последующем может сформироваться опухоль. Зародышевые клетки чаще всего могут быть обнаружены в таких областях, как забрюшинное пространство, средостение, пинеальная область (шишковидная железа) и крестцово-копчиковая область. Реже зародышевые клетки задерживаются в области влагалища, мочевого пузыря, печени, носоглотки.
Герминогенные опухоли - нечастый вид опухолевого поражения у детей. Они составляют 3-8% всех злокачественных опухолей детского и подросткового возраста. Так как эти опухоли могут быть и доброкачественными, частота их, возможно, значительно выше. Эти опухоли в два-три раза чаще встречаются среди девочек, чем у мальчиков. Смертность среди девочек в три раза выше, чем среди мальчиков. После 14 лет летальность среди лиц мужского пола становится выше, что обусловлено увеличением частоты опухолей яичка у мальчиков подросткового возраста.
Злокачественные герминогенные опухоли очень часто связаны с различными генетическими аномалиями, такими, как атаксия-телеангиоэктазия, синдром Klinefelter и др. Эти опухоли часто сочетаются с другими злокачественными опухолями, такими как нейробластома и гемобластозы. Неопустившиеся яички представляют риск для развития опухолей яичка.
Пациенты с герминогенными опухолями чаще всего имеют нормальный кариотип, однако нередко выявляется поломка в I хромосоме. Геном короткого плеча первой хромосомы может удваиваться или теряться. Отмечены множественные примеры герминогенных опухолей у сиблингов, близнецов, матерей и дочерей.
Дифференцировка по эмбриональной линии дает развитие тератом различной степени зрелости. Злокачественная экстраэмбриональная дифференцировка приводит к развитию хориокарцином и опухолей желточного мешка.
Нередко герминогенные опухоли могут содержать клетки различных линий дифференцировки зародышевых клеток. Так, тератомы могут иметь популяцию клеток желточного мешка или трофобластов.
Частота каждого гистологического типа опухоли варьирует в зависимости от возраста. Доброкачественные или незрелые тератомы чаще встречаются при рождении, опухоли желточного мешка в возрасте от года до пяти лет, дизгерминомы и злокачественные тератомы наиболее часты в подростковом возрасте, семиномы встречаются чаще после 16 лет.
Факторы, вызывающие злокачественные изменения, неизвестны. Хронические болезни, длительное медикаментозное лечение во время беременности матери могут быть связаны с увеличением частоты герминогенных опухолей у детей.
Морфологическая картина герминогенных опухолей очень разнообразна. Герминомы состоят из групп больших однотипных неопластических клеток с вздутым ядром и светлой цитоплазмой. Опухоли желточного мешка имеют очень характерную картину: сетчатая строма, нередко ее называют кружевной, в которой располагаются розетки клеток, содержащих в цитоплазме a-фетопротеин. Трофобластические опухоли продуцируют хорионический гонадотропин. Доброкачественные высокодифференцированные тератомы часто имеют кистозное строение и содержат различные тканевые компоненты, такие как кость, хрящ, волосы, железистые структуры.
Патоморфологическое заключение для герминогенных опухолей должно включать:
-локализацию опухоли (органную принадлежность);
-гистологическую структуру;
-состояние капсулы опухоли (ее целостность);
-характеристики лимфатической и сосудистой инвазии;
-распространение опухоли на окружающие ткани;
-иммуногистохимическое исследование на AFP и HCG.
Существует корреляция между гистологическим строением и локализацией первичной опухоли: опухоли желточного мешка преимущественно поражают крестцово-копчиковую область и гонады, причем у детей до двух лет чаще регистрируются опухоли копчика и яичек, тогда как у старших (6-14 лет) чаще диагностируются опухоли яичников и пинеальной области.
Хориокарциномы - редкие, но чрезвычайно злокачественные опухоли, которые чаще всего возникают в средостении и гонадах. Они также могут быть врожденными.
Для дизгермином типичной локализацией является пинеальная область и яичники. Дизгерминомы составляют примерно 20% всех опухолей яичников у девочек и 60% всех интракраниальных герминогенных опухолей.
Эмбриональная карцинома в "чистом виде" редко встречается в детском возрасте, чаще всего регистрируется сочетание элементов эмбрионального рака с другими типами герминогенных опухолей, такими, как тератома и опухоль желточного мешка.
Клиническая картина герминогенных опухолей чрезвычайно многообразна и, в первую очередь, определяется локализацией поражения. Самыми частыми локализациями являются головной мозг (15%), яичники (26%), копчик (27%), яички (18%). Гораздо реже эти опухоли диагностируются в забрюшинном пространстве, средостении, во влагалище, мочевом пузыре, желудке, печени, на шее (в носоглотке) (Табл.14-1).
Яичко.
Первичные тестикулярные опухоли редки в детском возрасте. Чаще всего они встречаются в возрасте до двух лет и 25% их диагностируется уже при рождении. По гистологической структуре это чаще всего либо доброкачественные тератомы или опухоли желточного мешка. Второй пик диагностики опухолей яичка - пубертатный период, когда возрастает частота злокачественных тератом. Семиномы у детей крайне редки. Безболезненная, быстро увеличивающаяся припухлость яичка чаще всего замечается родителями ребенка. 10% тестикулярных опухолей сочетается с гидроцеле и другими врожденными аномалиями, особенно мочевого тракта. При осмотре обнаруживается плотная, бугристая опухоль, признаки воспаления отсутствуют. Повышение уровня альфа-фетопротеина до операции подтверждает диагноз опухоли, содержащей элементы желточного мешка. Боли в поясничной области могут являться симптомами метастатического поражения парааортальных лимфоузлов.
Яичники.
Овариальные опухоли чаще проявляются болями в животе. При осмотре можно обнаружить опухолевые массы, расположенные в малом тазу, а нередко и в брюшной полости, увеличение объема живота за счет асцита. У таких девочек нередко возникает лихорадка (Рис.14-3).
Дизгерминома - наиболее частая овариальная герминогенная опухоль, которая преимущественно диагностируется во второй декаде жизни, и редко - у маленьких девочек. Заболевание достаточно быстро распространяется на второй яичник и брюшину. Опухоли желточного мешка также встречаются чаще у девочек пубертатного периода. Опухоли обычно односторонние, больших размеров, поэтому, разрыв капсулы опухоли - частое явление. Клинические проявления злокачественных тератом (тератокарциномы, эмбриональные карциномы) обычно имеют неспецифическую картину с наличием опухолевых масс в малом тазу, может наблюдаться нарушение менструального цикла. У больных в препубертатном периоде может развиться состояние псевдопубертатности (раннего полового созревания). Доброкачественные тератомы - обычно кистозные, могут выявляться в любом возрасте, нередко дают клинику перекрута яичника с последующим разрывом кисты яичника и развитием диффузного гранулематозного перитонита.
Влагалище.
Это практически всегда опухоли желточного мешка, все описанные случаи имели место в возрасте до двух лет. Эти опухоли обычно проявляются вагинальными кровотечениями или кровянистыми выделениями. Опухоль исходит из латеральных или задней стенок влагалища и имеет вид полиповидных масс, нередко на ножке.
Крестцово-копчиковая область.
Это третья по частоте локализация герминогенных опухолей. Частота этих опухолей составляет 1:40000 новорожденных детей. В 75% случаев опухоль диагностируется до двух месяцев и почти всегда это зрелая доброкачественная тератома. Клинически у таких больных выявляются опухолевые образования в области промежности или ягодицы. Чаще всего это очень большие опухоли (Рис. 14-4). В некоторых случаях новообразования имеют внутрибрюшное распространение и диагностируются в более старшем возрасте. В этих случаях гистологическая картина чаще всего имеет более злокачественный характер, нередко с элементами опухоли желточного мешка. Прогрессирующие злокачественные опухоли крестцово-копчиковой области нередко приводят к дизурическим явлениям, появляются проблемы с актом дефекации и мочеиспускания, неврологические симптомы.
Средостение.
Герминогенные опухоли средостения в большинстве случаев представляют опухоль крупных размеров, однако синдром сдавления верхней полой вены возникает редко. Гистологическая картина опухоли преимущественно смешанного генеза и имеет тератоидный компонент и опухолевые клетки, характерные для опухоли желточного мешка. Головной мозг.
Герминогенные опухоли головного мозга составляют приблизительно 2-4% интракраниальных новообразований. В 75% случаев наблюдаются у мальчиков, за исключением области турецкого седла, где опухоли излюбленно локализуются у девочек. Герминомы образуют большие инфильтрирующие опухоли, которые нередко являются источником вентрикулярных и субарахноидальных цереброспинальных метастазов.(см. главу "Опухоли ЦНС"). Несахарный диабет может опережать другие симптомы опухоли.
Начальное обследование выявляет локализацию первичной опухоли, степень распространения опухолевого процесса и наличие отдаленных метастазов.
Рентгенография органов грудной клетки является обязательным методом исследования, позволяющим установить диагноз в случае первичного поражения средостения, а также показана для выявления метастатического поражения легких, что является весьма нередким.
В настоящее время КТ практически стала ведущим диагностическим методом при любой локализации опухоли. Герминогенные опухоли - не исключение. КТ чрезвычайно полезна в плане дифференциального диагноза с лимфомами средостения. Это наиболее чувствительный метод для определения метастатического поражения легочной ткани, особенно микрометастазов. КТ показана при выявлении поражения яичников. При вовлечении яичников КТ отчетливо демонстрирует поражение самого яичника, а также выявляет распространение процесса на окружающие ткани. Для крестцово-копчиковых опухолей КТ помогает определить распространение процесса на мягкие ткани малого таза, выявляет поражение костных структур, хотя и традиционное рентгенологическое исследование крестца и копчика также очень полезно и более удобно для мониторингового наблюдения. Рентгенологическое исследование с введением контрастного вещества очень часто является необходимым для определения положения мочевого пузыря, мочеточников, прямой кишки по отношению к опухоли.
КТ и ЯМР головного мозга необходимы для выявления герминогенной опухоли шишковидной железы.
УЗИ - очень полезный метод исследования для быстрой и легкой диагностики первичного поражения и для контроля за эффектом лечения. УЗИ более удобный метод, так как КТ нередко требует наркоза для проведения исследования.
Опухолевые маркеры.
Герминогенные опухоли, особенно экстраэмбрионального происхождения, продуцируют маркеры, которые могут быть определены радиоиммунным методом и обычно используются при мониторинге для суждения об ответе на лечение.
Опухоли с трофобластическим компонентом могут продуцировать HCG, новообразования с элементами желточного мешка - дериваты AFP. Самое большое количество AFP синтезируется в раннем фетальном периоде жизни и самый высокий уровень AFP определяется в 12-14 недель фетального периода. Содержание AFP падает к рождению, но его синтез продолжается еще в течение первого года жизни, прогрессивно падая к 6-12 мес. жизни. Содержание в крови AFP и HCG должно быть определено до операции и химиотерапии. После лечения (операции и ХТ) в случае полного удаления опухоли или регресса опухоли после химиотерапии уровень их падает, причем наполовину через 24-36 часов для HCG и через 6-9 дней для AFP. Недостаточно быстрое падение показателей является признаком активности опухолевого процесса или нечувствительности опухоли к проводимой терапии. Определение гликопротеинов в спинномозговой жидкости может быть полезно для диагностики пациентов с опухолью ЦНС.
Стадирование герминогенных опухолей представляет значительные трудности из-за большого разнообразия опухолевых локализаций. В настоящее время не существует единой стадийной классификации герминогенных опухолей.
Следует отметить, что для интракраниальных герминогенных опухолей имеет большое значение два признака: размеры первичной опухоли и вовлечение центральных структур. Для всех остальных локализаций самым важным прогностическим фактором является объем опухолевого поражения. Этот признак и положен в основу наиболее часто используемой в настоящее время стадийной классификации (Табл.14-2).
В случае подозрения на наличие опухоли герминогенной природы в брюшной полости или в малом тазу операция может быть произведена с целью удаления опухоли или (в случае опухоли больших размеров) для получения морфологического подтверждения диагноза. Однако нередко хирургическое вмешательство применяется по срочным показаниям, например, при перекруте ножки кисты или разрыве капсулы опухоли.
При подозрении на опухоль яичника не следует ограничиваться классическим поперечным гинекологическим разрезом. Рекомендуется срединная лапаротомия. При вскрытии брюшной полости исследуются лимфатические узлы малого таза и забрюшинной области, осматриваются поверхность печени, поддиафрагмальное пространство, большой сальник и желудок.
При наличии асцита - необходимо цитологическое исследование асцитической жидкости. При отсутствии асцита следует промыть брюшную полость и область малого таза и подвергнуть цитологическому исследованию полученные промывные воды.
При выявлении опухоли яичника опухоль должна быть подвергнута срочному гистологическому исследованию, удаление яичника только после подтверждения злокачественной природы опухоли. Такая практика позволяет избегать удаления непораженных органов. Если имеет место массивное опухолевое поражение, следует избегать нерадикальных операций. В таких случаях рекомендуется предоперационный курс химиотерапии, затем операция типа "second look". Если опухоль локализована в одном яичнике, удаление одного яичника может быть достаточным. При поражении второго яичника по возможности следует сохранить часть яичника.
Рекомендации при использовании оперативного метода при поражении яичников:
1. Не следует использовать поперечный гинекологический разрез.
2. Срединная лапаротомия.
3. При наличии асцита - обязательно цитологическое исследование.
4. При отсутствии асцита - промыть брюшную полость и область малого таза; цитологическое исследование промывных вод.
5. Осмотр и при необходимости биопсия:
-лимфатических узлов малого таза и забрюшинной области;
-поверхности печени, поддиафрагмального пространства, большого сальника, желудка.
Крестцово-копчиковые тератомы, диагностируемые чаще всего сразу же после рождения ребенка, должны быть удалены немедленно, чтобы избежать малигнизации опухоли. Операция должна включать полное удаление копчика. Это уменьшает вероятность рецидива заболевания. Злокачественные крестцово-копчиковые опухоли должны лечиться вначале химиотерапией, затем следует операция с целью удаления остаточной опухоли.
Оперативное вмешательство с целью биопсии при локальной опухоли в средостении и персистенции AFP не всегда оправдано, так как связано с риском. Поэтому рекомендуется проведение предоперационной ХТ и после уменьшения размеров опухоли - оперативное удаление её.
При поражении яичка показана орхиэктомия и высокая перевязка семенного канатика. Забрюшинная лимфаденэктомия выполняется только по показаниям.
Лечевая терапия имеет очень ограниченное применение в лечении герминогенных опухолей. Она может быть эффективна при лечении дизгермином яичника.
Ведущая роль в лечении герминогенных опухолей принадлежит химиотерапии. Многие химиотерапевтические препараты эффективны при данной патологии. Долгое время широко использовалась полихимиотерапия тремя цитостатиками: винкристином, актиномицином "Д" и циклофосфаном. Однако в последнее время преимущество отдается другим препаратам, с одной стороны, новым и более эффективным, с другой стороны,-имеющим наименьшее число отдаленных последствийю, и, в первую очередь, уменьшающим риск стерилизации. Чаще всего в настоящее время при герминогенных опухолях используются препараты платины(в частности, карбоплатин), вепезид и блеомицин.
Так как спектр герминогенных опухолей чрезвычайно разнообразен, нельзя предложить единую схему лечения. Каждая локализация и гистологический вариант опухоли требуют своего подхода к лечению и разумное сочетание хирургического, лучевого и химиотерапевтического методов
