Эффективность и безопасность препарата бевацизумаб в рандомизированных клинических исследованиях III фазы IMELDA и TANIA

На конгрессе ESMO 2014, проходившем в Мадриде, Испания, в рамках сессии по раку молочной железы (представленные публикации) исследователи показали результаты рандомизированных клинических исследований III фазы IMELDA и TANIA при HER2-негативном метастатическом раке молочной железы. В исследовании IMELDA добавление капецитабина к поддерживающей терапии бевацизумабом привело к статистически и клинически значимому улучшению выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ). Также была достигнута первичная цель исследования TANIA, показавшего статистически значимое улучшение ВБП на фоне поддерживающей терапии бевацизумабом после прогрессирования на терапии первой линии с добавлением бевацизумаба.

IMELDA: Эффективность и безопасность поддерживающей терапии препаратом бевацизумаб в комбинации или без капецитабина после первой линии терапии бевацизумабом и доцетакселом

Улучшение результатов химиотерапии первой линии с помощью поддерживающей терапии может влиять на показатели ОВ. Комбинация бевацизумаба с химиотерапией первой линии значительно улучшает ВБП у пациентов с HER2-негативным местно рецидивирующим/метастатическим раком молочной железы. Преимущество бевацизумаба наиболее выражено при комбинированной терапии с таксанами. Кумулятивная токсичность не позволяет продолжать терапию таксанами до наступления прогрессирования заболевания.

До отмены регистрационного статуса режима бевацизумаб/доцетаксел в 2011 году эта комбинация считалась целесообразной опцией для первой линии терапии HER2-негативного метастатического рака молочной железы, обоснованием этому служили результаты исследования III фазы. При добавлении поддерживающей терапии бевацизумабом до наступления прогрессирования заболевания после максимум 9 курсов химиотерапии первой линии препаратом доцетаксел было отмечено значительное улучшение показателей ВБП и частоты ответов (ЧО) на лечение.

В открытом рандомизированном исследовании III фазы IMELDA оценивалась целесообразность переключения пациентов, продолжающих терапию ингибиторами VEGF, на менее токсичный режим химиотерапии с другим механизмом действия с целью обеспечения большей эффективности поддерживающей терапии. Предполагалось, что после исходного режима бевацизумаб/доцетаксел добавление капецитабина к поддерживающей терапии бевацизумабом, продолжающейся до наступления прогрессирования заболевания, поможет улучшить ВБП. Результаты исследования были представлены доктором Joseph Gligorov из отделения медицинской онкологии Университетской больницы Тенона, Париж, Франция.

В исследование включали пациентов с HER2-негативным измеряемым метастатическим раком молочной железы с общим статусом по шкале ECOG<2, ранее не получавших химиотерапию.

После 3-6 курсов терапии бевацизумабом/доцетакселом пациенты без прогрессирования заболевания были рандомизированы в группу монотерапии бевацизумабом или группу комбинированной терапии бевацизумабом/капецитабином; лечение продолжалось до наступления прогрессирования заболевания. Стратификация проводилась по следующим факторам: статус рецепторов эстрогена (РЭ), наличие висцеральных метастазов, ответ на лечение и концентрация ЛДГ.

Первичной конечной точкой исследования был показатель ВБП с момента рандомизации до наступления прогрессирования/летального исхода; вторичная конечная точка включала ЧО, частоту клинических улучшений, время до прогрессирования заболевания, ОВ с момента рандомизации, безопасность и качество жизни. Размер выборки был рассчитан с учетом относительного риска (ОР) ВБП, равного 0,70, и медианы улучшения ВБП от 5,8 до 8,3 месяца. В общей сложности в исследование были включены 360 пациентов, рандомизированы 290 человек. Планировалось, что 244 события ВБП обеспечат 80% статистическую мощность при 5% ошибке первого рода (α). Исследование не было спланировано для прямого сравнения ОВ.


За период с июня 2009 по март 2011 года, когда включение пациентов в исследование было досрочно завершено, 287 пациентов были включены в исследование и 284 из них получили лечение; 185 пациентов (65%) полностью получили исходное лечение и были последовательно рандомизированы в группы поддерживающей терапии. В протокол было внесено изменение: продление периода наблюдения до 2 лет после рандомизации последнего пациента.

Медиана возраста в группе бевацизумаба составила 54 года, в группе бевацизумаб/капецитабин – 49 лет. Тройной негативный фенотип рака молочной железы был выявлен у 22% пациентов, включенных в группу бевацизумаба, и у 27% пациентов в группе бевацизумаб/капецитабин. Частота висцеральных метастазов в обоих группах была практически идентична (69% vs 68%), однако на момент включения в начальную фазу исследования в группе бевацизумаба чаще отмечались метастазы в ≥3 органах (57% vs 47%).

Результаты исследования IMELDA

Среди пациентов, получавших поддерживающую терапию, медиана продолжительности лечения была выше в группе бевацизумаб/капецитабин (8,3 vs 3,5 месяцев). Добавление капецитабина к поддерживающей терапии бевацизумабом обеспечивает статистически и клинически значимое улучшение ВБП с момента рандомизации (ОР 0,38; р<0,001; медиана 11,9 vs 4,3 месяца) и эксплораторном анализе (ВБП с момента начала терапии первой линии), а также увеличение медианы ОВ с момента рандомизации (ОР 0,42; р<0,001; медиана 39 vs 23,3 месяца), несмотря на меньшую чем планировалось выборку пациентов в виду досрочного завершения периода включения в исследование. Однако на момент составления отчета продолжительность периода наблюдения ОВ была недостаточной, с низкой частотой событий.

Было отмечено управляемое увеличение нежелательных явлений, главным образом, ввиду развития ладонно-подошвенного синдрома у 33% пациентов в группе бевацизумаб/капецитабин. Гипертензия была отмечена у 9% пациентов в группе комбинированной терапии и у 3% в группе монотерапии бевацизумабом. Частота развития протеинурии была одинаковой (4%) в обеих группах. Гастроэнтерит был зарегистрирован у 3 пациентов в группе монотерапии бевацизумабом.

Выводы исследования IMELDA

Доктор Gligorov сделал вывод, что у пациентов, получивших пользу от терапии первой линии с добавлением бевацизумаба, продолжение поддерживающей терапии бевацизумабом в комбинации с капецитабином улучшает эффективность лечения. Продолжается оценка эффективности, которая предусматривает сбор данных о противоопухолевой терапии, назначенной после исследуемых режимов, а также результаты лечения по данным опроса пациентов.

Доктор Hope Rugo. который участвовал в обсуждении результатов исследования, прокомментировал, что в исследовании IMELDA была предпринята попытка ответить на вопрос: может ли продолжение терапии бевацизумабом после наступления прогрессирования заболевания оказывать влияние на его исход? Доктор Rugo поставил под вопрос эффективность поддерживающей терапии бевацизумабом после ответа на химиотерапию первой линии. В исследовании было отмечено: увеличение продолжительности лечения в группе капецитабин/бевацизумаб по сравнению с монотерапией бевацизумабом (в два раза больше курсов терапии); существенное увеличение ВБП, показатель ВБП с момента начала терапии первой линии был в два раза выше; ОВ была значительно выше, но также почти в два раза выше была токсичность >3 степени тяжести (главным образом, ладонно-подошвенный синдром, гипертензия, но также и тромбоэмболии). Развитие ладонно-подошвенного синдрома привело к прекращению терапии капецитабином у 10% пациентов.

TANIA: Эффективность и безопасность продолжения или возобновления терапии бевацизумабом после химиотерапии первой линии с добавлением бевацизумаба для лечения HER2-негативного местно рецидивирующего/метастатического рака молочной железы

В рамках рандомизированных клинических исследований III фазы было показано, что добавление бевацизумаба к химиотерапии первой или второй линии значительно улучшает ВБП при HER2-негативном местно рецидивирующем/метастатическом раке молочной железы. Поддерживающая блокада VEGF может иметь значение для длительного контроля над заболеванием. В открытом рандомизированном исследовании III фазы TANIA оценивали дальнейшую терапию бевацизумабом у больных местно рецидивирующим/метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение данным препаратом. Результаты исследования были представлены Gunther von Minckwitz. генеральным директором Немецкой группы по изучению заболеваний молочной железы (German Breast Group) и университетской клиники женского здоровья в Ной-Изенбурге, Германия.

Пациенты с HER2-негативным местно рецидивирующим/метастатическим раком молочной железы, у которых было выявлено прогрессирование заболевания во время/после ≥12 недель первой линии терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией, были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы химиотерапии второй линии с добавлением бевацизумаба или без (15 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 недели).

Факторами стратификации были: статус гормональных рецепторов; время до прогрессирования на терапии первой линии (1,5 × верхние границы нормы).

Вторая линия терапии продолжалась до наступления прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отказа от дальнейшего участия в исследовании. В группе химиотерапии, при наступлении прогрессирования заболевания, пациенты получали третью линию химиотерапии без добавления бевацизумаба (не проводился кроссовер); пациенты, исходно рандомизированные в группу химиотерапии в комбинации с бевацизумабом, при наступлении прогрессирования получали химиотерапию третьей линии и бевацизумаб.

Выбор режима химиотерапии проводился на основании предпочтений исследователя, но двойные комбинации не допускались: паклитаксел, наб-паклитаксел, доцетаксел, капецитабин, гемцитабин, пегилированный липосомальный доксорубицин, непегилированный липосомальный доксорубицин, доксорубицин, эпирубицин, винорельбин, циклофосфамид, иксабепилон и эрибулин (только для терапии третьей линии).

Первичной конечной точкой исследования являлась ВБП от момента рандомизации до второго прогрессирования заболевания/летального исхода. Дополнительные конечные точки включали: ВБП на фоне терапии второй линии в предварительно определенных подгруппах, ВБП на фоне терапии второй и третьей линии, рассчитанную от момента рандомизации до третьего прогрессирования заболевания/смерти, частоту объективных ответов на терапию второй линии; ОВ; безопасность; качество жизни и биомаркеры.

Размер выборки был рассчитан на основании предполагаемой медианы продолжительности ВБП 7-9,3 месяца и ОР 0,75. События ВБП, достигнутые у 384 из 488 пациентов, обеспечивают 80% статистическую мощность исследования при ошибке первого рода α = 0,05.

Результаты исследования TANIA

На конгрессе ESMO 2014 исследователи представили результаты предварительного анализа ВБП на фоне терапии второй линии. Конечные точки в отношении терапии третьей линии будут представлены в заключительном анализе.

За период с января 2011 по апрель 2013 года в исследование были включены 494 пациента (247 человек в группу химиотерапии и 247 – в группу химиотерапии с добавлением бевацизумаба). Исходные характеристики пациентов были сопоставимы в группах химиотерапии vs химиотерапия в комбинации с бевацизумабом: медиана возраста 54 vs 56 лет; тройной негативный фенотип 23,1% vs 19,8%; период без проявлений заболевания ≤12 месяцев 9,7% vs 7,3%.

Капецитабин наиболее часто становился препаратом выбора для терапии второй линии: 59,7% в группе химиотерапии и 60,4% в группе химиотерапии с добавлением бевацизумаба.

Медиана периода наблюдения была сопоставима в обеих группах. На момент закрытия базы данных 20 декабря 2013 года медиана ВБП на фоне терапии второй линии составила 4,2 месяца в группе химиотерапии и 6,3 месяца в группе химиотерапии с добавлением бевацизумаба (стратифицированное ОР=0,75; p=0,0068). Подгрупповой анализ ВБП с учетом факторов стратификации также оказался более благоприятным для группы бевацизумаб/химиотерапия.

Не было отмечено статистически значимой разницы между двумя группами в отношении частоты наилучших объективных ответов (16,8% vs 20,9%). Однако стабилизация заболевания была зарегистрирована у 33,5% пациентов в группе химиотерапии и у 48,9% пациентов в группе бевацизумаб/химиотерапия.

Медиана продолжительности ответа составила 10,6 vs 8,3 месяца для пациентов, получавших химиотерапию или бевацизумаб в комбинации с химиотерапией.

Частота побочных эффектов была незначительно выше в группе, получавшей бевацизумаб в комбинации с химиотерапией:

  • гипертензия (7,1% vs 13,5%),
  • протеинурия (0,4% vs 6,9%),
  • венозные тромбоэмболические события (2,1% vs 3,3%),
  • фебрильная нейтропения (1,7% vs 3,3%),
  • застойная сердечная недостаточность (0,4% vs 2,0%),
  • кровотечения (1,7% vs 0,4%),
  • артериальные тромбоэмболические события (1,3% vs 0%),
  • осложнения процесса заживления ран (0% vs 0,8%),
  • прободение органов желудочно-кишечного тракта (0% vs 0,4%),
  • фистула/абсцесс (0% в обоих группах).

Выводы исследования TANIA

Исследователи заключили, что была достигнута первичная конечная точка исследования, показав статистически значимое улучшение ВБП на фоне поддерживающей терапии бевацизумабом после прогрессирования заболевания на терапии первой линии с добавлением бевацизумаба. Данные по безопасности терапии второй линии соответствовали результатам предыдущих исследований бевацизумаба при местно рецидивирующем/метастатическом раке молочной железы. Заключительные данные ОВ и ВБП с момента рандомизации до прогрессирования на терапии третьей линии/летального исхода, а также результаты по безопасности терапии третьей линии ожидаются к середине 2015 года.

Доктор Hope Rugo. который также участвовал в обсуждении результатов данного исследования, прокомментировал, что в исследовании TANIA была предпринята попытка выяснить влияние химиотерапии по сравнению с таргетной монотерапией в качестве поддерживающей терапии после ответа на лечение. Фактически 85% пациентов получали таксаны в первую линию химиотерапии (73% паклитаксел). Была отмечена необычайно высокая ВБП на фоне терапии первой линии. Почти 60% пациентов получали капецитабин во вторую линию. ВБП была выше на фоне поддерживающей терапии бевацизумабом; также было отмечено увеличение частоты стабилизации заболевания, но не ЧОО и, как и в предшествующих исследованиях, наибольшее преимущество было отмечено у больных с тройным-негативным фенотипом рака молочной железы.

Кроме того, терапия бевацизумабом сопровождалась более тяжелой токсичностью (гипертония, протеинурия, нейтропения).

Поддерживающая химиотерапия улучшает ВБП и ОВ после ответа на химиотерапию первой линии. Неясные дополнительные преимущества бевацизумаба должны быть сбалансированы с затратами на лечение и токсичностью. Не следует назначать монотерапию бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии у данных пациентов. Примерно у 75% больных отмечается положительный статус гормональных рецепторов, что указывает на возможную роль поддерживающей гормональной терапии.

Доктор Rugo заключил, что на сегодняшний день роль бевацизумаба в лечении рака молочной железы неясна.

После презентации на конгрессе ESMO 2014 результаты исследований IMELDA и TANIA будут опубликованы в журнале Lancet Oncology.

  • Abstract 352O – Efficacy and safety of maintenance bevacizumab (BEV) with or without capecitabine (CAP) after initial first-line BEV plus docetaxel (DOC) for HER2-negative metastatic breast cancer (mBC): IMELDA randomised phase III trial.
  • Abstract 353O – Efficacy and safety in TANIA, a randomised phase III trial of continued or reintroduced bevacizumab (BEV) after 1st-line BEV for HER2-negative locally recurrent/metastatic breast cancer (LR/mBC).

Спонсором клинических исследований IMELDA и TANIA является компания Ф. Хоффманн-Ля Рош.