Медуллобластома является наиболее распространенной злокачественной опухолью головного мозга у детей, которая составляет 10-20% всех первичных опухолей ЦНС и примерно 40% от всех опухолей задней черепной ямки.
Это очень инвазивные эмбриональные нейроэпителиальные опухоли, которые возникают в мозжечке и имеют тенденцию к распространению по всей ЦНС.
Морфологически, подобные опухоли, возникающие в шишковидной области, называются пинеобластомами, а те, которые возникают в других местах ЦНС называются примитивными нейроэктодермальными опухолями.
С применением агрессивной хирургии, краниоспинальной лучевой терапии и химиотерапии, более 50% детей с медуллобластомой могут ожидать излечения от болезни спустя 5 лет с начала лечения. Однако, такое агрессивное лечение этого заболевания часто приводит к значительным эндокринологическим и интеллектуальным негативным последствиям.
Медуллобластома. Причины
- Облучение и воздействие окружающей среды могут иметь некоторую связь с развитием опухолей мозга у детей.
- Семейные и наследственные заболевания
- 5% пациентов с аутосомно-доминантной невоидной базально-клеточной карциномой развивают медуллобластомы.
- 40-50% детей имеют делеции короткого плеча хромосомы 17, на котором должен присутствовать ген-супрессора опухоли.
Медуллобластома. Патофизиология
Медуллобластома является мозжечковой опухолью. Гистогенез медуллобластомы остается спорным.
Согласно одной теории, основная точка происхождения этой опухоли находится в внешнем зернистом слое мозжечка. Это подтверждается тем фактом, что распространение предшественников нейронов в этом слое контролируется “звуковым ежиком”, чьи рецепторы мутируют в подгруппе спорадических медуллобластом. Кроме того, подавлением “ежика” возможно полностью устранить медуллобластому, этот аспект был доказан на мышах.
Другая гипотеза предполагает то, что медуллобластомы имеют более чем одно место происхождения. Это основано на исследованиях, показывающих дифференциальную иммунореактивность к нейрональному кальций-связывающему белку, который экспрессируется в нервных клетках матрицы желудочка и внешнего зернистого слоя.
Что касается исхода, то избыточные экспрессии онкогенов ERBB2и MYCC связаны с худшим прогнозом и более того, мутации в гене MYCC могут вызвать потенциально более агрессивный анапластический вариант медуллобластомы. Наконец, совсем недавно было подтвержденно, что усиление онкогена Otx2 также было связанно с развитием медуллобластомы.
По мере роста опухоли, у ребенка будет развиваться непроходимость спинномозговой жидкости (ликвора) в четвертом желудочке, в результате чего будет развита гидроцефалия. Эта опухоль может распространяться непрерывно, в мозжечковую ножку и / или в четвертый желудочек, вперед, к мозгу, книзу, в шейный отдел позвоночника или вверх, над мозжечком. Она также может распространиться через спиномозговую жидкость прямо в спинной мозг. Из всех детских новообразований в ЦНС, медуллобластома имеет наибольшую склонность к екстраневральному распространению, особенно в кости и костный мозг. Однако, это событие происходит у менее 4% пациентов с этой опухолью.
Медуллобластома. Симптомы и проявления
Хотя 70-90% пациентов с медуллобластомами имеют головные боли, рвоту и летаргии, эти симптомы, как правило, кратковременные и тонкие. Продолжительность симптомов часто длится в течение 3 месяцев или более, прежде чем будет диагностированна эта опухоль.
Ранние симптомы являются вторичными к увеличению внутричерепного давления. Классическая триада симптомов и проявлений состоит из утренних головных болей, рвоты и вялости. Головная боль постепенно уменьшается в течение дня. Триада Кушинга (то есть, гипертония, брадикардия, гиповентиляция), редкое событие у детей с повышенным внутричерепным давлением и если эта триада будет наблюдаться, то это, как правило, будет указывать на надвигающуюся грыжу.
Дети школьного возраста могут жаловаться на прирывистые головные боли и усталость. Младенцы могут быть раздражительными, у них может быть анорексия и задержки в развитии.
А вот с увеличением размера опухоли и с вторжением в окружающие мозговые ткани, у детей уже начнут появляться более характерные симптомы.
Одним из таких симптомов является постепенно ухудшающаяся атаксия в нижних конечностях.
Инфильтрация опухоли в ствол мозга или повышенное внутричерепное давление может привести к диплопии и к компрессии некоторых черепных нервов, что может вылиться в слабость лица, шум в ушах, в потерю слуха, ригидность затылочных мышц.
Медуллобластома. Диагностика
КТ головы с и без контраста имеет более чем 95% чувствительность в обнаружении опухолей головного мозга. На КТ медулобластома выглядит как твердая, однородная, гиперплотная, усиливающая контраст, у средней линии мозжечка, масса.
МРТ головы и спинного мозга без применения гадолиния должно выполняться у всех пациентов проявляющих клинические данные медуллобластомы. Другие опухоли в области ямки, такие как астроцитомыи эпендимомы мозжечка, могут иметь аналогичный внешний вид на КТ. В данном случае МРТ может быть полезным методом демонстрации анатомического происхождения и степени опухоли.
Предоперационная и послеоперационная МРТ необходима для обнаружения и измерения остаточной болезни после хирургической резекции. Послеоперационная МРТ должна быть выполнена в течение 72 часов после операции, чтобы очертить остаточную опухоль от послеоперационных воспалительных изменений, которые также будут отображаться на МРТ в это время. МРТ позвоночной области является наиболее чувствительным методом обнаружения метастаз в спинной мозг.
Поясничная пункция полезна для обнаружения микроскопических лептоменингиальных распространений опухоли. Тем не менее, отсутствие клинических симптомов, и отрицательные результаты анализа спиномозговой жидкости еще не дают оснований полагать, что у человека отсутствуют метастазы. Целых 50% пациентов с метастазами в спинной мозг являются бессимптомными и имеют отрицательные цитологические результаты.
Медуллобластома. Лечение
Стандартная терапия медуллобластом состоит из агрессивной хирургии с последующим применением лучевой терапии на всю краниоспинальную ось. А с недавнего времени в эту систему добавили еще и адъювантную химиотерапию, которая для некоторых пациентов может оказаться полезной.
Что касается детей в возрасте более 3-х лет, то стандартная доза излучения 36 Гр (Грей) или сниженная доза 24 Гр могут быть подходящими вариантами в попытке уменьшения опухоли, но при этом данные дозы не поставят под угрозу выживание ребенка. Как уже было неоднократно замечено, данные дозы можно как уменьшать так и увеличивать, но при строго определенных факторах и у строго определенных пациентов. И более того, последние исследования показывают, что дети в возрасте 3-10 лет, которые проходили курс лечения медуллобластом пониженной дозой излучения и химиотерапевтическими препаратами достигали превосходной выживаемости по сравнению с теми, кто проходил лечение лучевой терапией в одиночку. Химиотерапевтические агенты, которые могут быть наиболее эффективными для борьбы с этим заболеванием у детей в возрасте от 3-х лет включают цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, винкристин.
У детей моложе 3 лет применение лучевой терапии остается спорным подходом. Поскольку эффект от воздействия лучевой терапии на интеллектуальное развитие будет наиболее серьезными в этой возрастной группе. И на сегодняшний день ведутся испытания, благодаря котором можно было бы избежать или отсрочить лучевую терапию в этой группе пациентов, используя циклы высокодозной химиотерапии с последующим аутологичным спасением стволовых клеток.
Некоторые дети в возрасте до 3 лет, могут реагировать, по крайней мере, частично, к химиотерапии. У больных с минимальной остаточной болезнью после операции, эта реакция может быть длительной.
Некоторые исследовательские центры сегодня изучают эффекты от применения химиотерапевтических средств в высоких дозах (карбоплатин и тиотеп) и пересадку стволовых клеток, после индукции химиотерапевтических агентов, аналогичных тем, которые используются в лечении детей старшего возраста, страдающих болезнью более низкого риска.
Субокципитальная трепанация черепа
Поскольку опухоль часто рыхлая, многие хирурги будут проводить нежное всасывание, а микродиссекция будет применяться для удаления прилипших частей.
Современные нейрохирургические методы позволяют провести полную либо почти полную резекцию с небольшим риском по сравнению с более консервативной хирургией.
После операции необходимо обязательно провести МРТ на предмет наличия остаточной болезни. Целых 40% пациентов имеют некоторую степень неврологической дисфункции в послеоперационном периоде. Один плохо определенный синдром, синдром задней черепной ямки, который характеризуется мутизмом, сверхъядерным параличем черепных нервов, гемипарезом, часто происходит через 12-48 часов после операции. И такой дефицит наблюдается у целых 50% больных.
Более того, приблизительно 50% пациентов требуют размещения вентрикулоперитонеального шунта во время операции (или вскоре после нее) из-за высокого риска развития обструктивной гидроцефалии.
Медуллобластома. Осложнения
- Обструктивная гидроцефалия
- Неврологические нарушения
- Боль от вторичных метастазов
- Химиотерапия-индуцированные эффекты — анемия, тромбоцитопения и повышенный риск развития кровотечения, нейтропения и повышенный риск развития жизнеугрожающих бактериальных, вирусных, грибковых инфекций, нефротоксичность, ототоксичность, гепатотоксичность, нейротоксичность
- Радиационные эффекты - нейрокогнитивные и эндокринные заболевания, минерализующая микроангиопатия с ишемией миокарда, вторичные проявления со стороны ЦНС и щитовидной железы, злокачественные новообразования
Медуллобластома. Прогноз
Клинические критерии, используемые для назначения прогностических групп риска еще продолжают развиваться, но в настоящее время они базируются на следующих 3 аспектах: возраст, метастазирование и степень послеоперационной остаточной болезни. Классификация метастаз (М этап) строится на системе классификации Чанга. Она выглядит следующим образом:
- М0 – Субарахноидальное или гематогенное метастазирование отсутствует
- М1 – Микроскопические опухолевые клетки находятся в спинномозговой жидкости
- М2 – Опухолевые клетки находятся в мозжечке, в субарахноидальном пространстве или в третьем или четвертом желудочках
- М3 – Опухолевые клетки находятся в области спинного мозга
- М4 – Екстраневральные метастазы.
Нижняя ступень М (М0) коррелирует с улучшенной выживаемостью без прогрессирования в М0> М1> М2 + у детей старше 3 лет.
Текущие группы риска определены следующим образом:
- Болезнь среднего риска. Пациенты старше 3 лет, которые находятся на стадии M0, размер остаточной опухоли после операции менее 1,5 см в диаметре. 5-летняя выживаемость в этой группе в настоящее время составляет 78%.
- Болезнь высокого риска. Пациенты старше 3 лет, которые находятся на стадии М1-М4 и / или с более чем 1,5 см в диаметре остаточной опухоли после операции. 5-летняя выживаемость в этой группе 30-55%.
- Все пациенты с опухолями ямки, которые морфологически похожи на медуллобластому (примитивные нервные эктодермальные опухоли) имеют плохой прогноз, похожий на тот, который имеется у пациентов с медуллобластомой высокого риска, независимо от распространения.
- Младенцы определяются как пациенты возрастом менее 3 лет. Эта группа имеет самый худший прогноз, вне зависимости от стадии и М степени послеоперационной остаточной болезни. 5-летняя выживаемость составляет примерно 30%. Однако, пациенты с метастазами будут иметь еще значительно худший прогноз.
Также некоторые биологические параметры могут иметь прогностический харрактер. В ретроспективных исследованиях, дети с опухолями, которые проявляли повышенную экспрессию белков TrkC и WNT, скорее всего будут иметь хороший прогноз, в то время как те, у кого увеличено усиление онкогена MYCC или у кого повышенная экспрессия гена ERBB2 имеют худший прогноз. Кроме того, гистологические особенности тяжелых анаплазий также были связаны с низкой выживаемостью.
Несмотря на то, что большинство детей можно успешно лечить, значительное число из них будут иметь нейрокогнитивные и эндокринологические дефициты. И хотя большинство из них имеют нормальный интеллект, многие впоследствии будут проявлять трудности в обучении, которые потребуют индивидуальных образовательных программ. Биохимический дефицит роста наблюдается у 70-80% больных, и в некоторой степени, замедление роста присутствует у более чем половины пациентов, после лечения.
