В настоящее время к проблемам неходжкинских лимфом (НХЛ) привлечено внимание исследователей самых различных специальностей: гематологов, онкологов, терапевтов, иммунологов, морфологов и др. Это связано с неуклонным ростом заболеваемости, особенно в развитых странах, где она за последние 20 лет увеличилась более чем на 50% и по темпу прироста превышает лимфому Ходжкина. НХЛ представляют собой гетерогенную группу злокачественных лимфопролиферативных опухолей, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. Биологическая и морфологическая гетерогенность НХЛ до сих пор создает значительные трудности как для первичной диагностики, так и для выработки адекватного плана лечения.
При НХЛ 5-летняя выживаемость широко варьирует в зависимости от морфоиммунологического варианта опухоли: при В-клеточных лимфомах маргинальной зоны, MALT-лимфомах и фолликулярных лимфомах она превышает 70%, что трактуется как очень хороший прогноз, тогда как при Т-лимфобластных, периферических Т-клеточных НХЛ этот показатель ниже 30% [1]. Условно НХЛ можно разделить на две группы — лимфомы высокой и низкой степени злокачественности.
Для НХЛ высокой степени злокачественности (диффузные крупноклеточные лимфомы, лимфома Беркитта, лимфобластные лимфомы и т.д.) характерно агрессивное течение, без противоопухолевой терапии быстро приводящее больного к смерти. В то же время адекватная противоопухолевая терапия позволяет в ряде случаев излечивать пациентов. НХЛ низкой степени злокачественности (индолентные лимфомы) в ряде случаев даже без противоопухолевой терапии могут протекать годами, не доставляя пациенту выраженного дискомфорта. Для таких пациентов даже существует тактика «наблюдай и жди», при которой противоопухолевое лечение начинают только в случае появления симптомов опухолевого роста, нарушающих качество жизни больных. Однако ни один из видов цитостатической терапии, известной в настоящее время, не способен излечить пациентов с развернутой стадией индолентных НХЛ. Проведение химиотерапии больным с лимфомами низкой степени злокачественности позволяет достаточно эффективно купировать симптомы и даже достигать полной регрессии видимых проявлений болезни, однако в дальнейшем у всех больных наблюдаются прогрессирование/рецидивы заболевания. При развитии рецидива шанс на достижение последующей ремиссии уменьшается, а длительность повторных ремиссий становится все меньше. Таким образом, разделение всех вариантов опухоли по степени злокачественности остается наиболее важным для клиницистов, так как позволяет разграничить подходы к терапии: при агрессивных НХЛ — максимально агрессивное лечение, целью которого является излечение больного, при индолентных — терапия хронического заболевания, нацеленная на продление жизни и сохранение ее качества.
Большое внимание уделяется прогностической ценности различных клинико-лабораторных характеристик заболевания. На основании тщательного изучения всех проявлений НХЛ было установлено, что наиболее значимыми факторами неблагоприятного прогноза являются возраст старше 60 лет, повышение уровня ЛДГ, общее состояние больного, соответствующее II—IV степени (ECOG), III—IV стадия болезни, наличие более одного экстранодального очага поражения. Все эти показатели вошли в так называемый международный прогностический индекс (МПИ), определение которого в настоящее время является стандартным при оценке прогноза для пациента. Недавно подтверждено негативное влияние на прогноз анемии, гипопротеинемии и гипоальбуминемии.
Для лечения НХЛ применяются все виды противоопухолевой терапии. Основными факторами, влияющими на выбор терапевтической тактики, являются морфоиммунологический вариант опухоли, преимущественная локализация опухолевого процесса и факторы прогноза (МПИ и т.д.). Учитывая биологические особенности различных вариантов НХЛ, при выборе лечебной тактики следует помнить, что при агрессивных лимфомах основной задачей является достижение полной ремиссии, ибо даже в тех случаях, когда удается достичь лишь частичной ремиссии, 5-летняя выживаемость пациентов в 3 раза меньше (50 и 15% соответственно). В отличие от агрессивных лимфом при индолентных лимфомах 5-летняя выживаемость может превышать 80% независимо от эффективности лечения. Наиболее распространенным вариантом индолентных зрелоклеточных НХЛ является фолликулярная лимфома — моноклональная опухоль из зрелых В-лимфоидных клеток, составляющая 30—40% всех лимфоидных опухолей взрослых. Прогноз в целом благоприятный: 5-летняя выживаемость равна 70%, 10-летняя — 15%.
Морфологически фолликулярная лимфома состоит или из преимущественно мелких В-лимфоидных клеток с извитым ядром (центроциты), или из их сочетания с крупными клетками (центробласты). Прогноз значительно ухудшается при увеличении в опухолевой ткани количества крупных клеток. Это легло в основу морфологического выделения трех типов фолликулярной НХЛ: I тип — опухоль состоит преимущественно из мелких клеток, II тип — смешанное представительство мелких и крупных клеток, III тип — преобладание в опухолевой ткани крупных клеток. Морфологическая разнородность фолликулярной лимфомы и связанная с этим различная чувствительность к терапии, а также возможность трансформации этого варианта в более агрессивные формы определяют принципиально отличающиеся друг от друга терапевтические подходы при каждом ее типе: от выжидательной тактики до высокоинтенсивного лечения.
В лечении фолликулярной лимфомы используются все виды терапии: лучевая, монохимиотерапия алкилирующими агентами, полихимиотерапия, иммунотерапия (интерферон-а, моноклональные антитела), однако оптимальные подходы не определены до сих пор. Возможность наступления самопроизвольных ремиссий (у 25% больных) позволила обосновать лечебную тактику «наблюдай и жди», заключающуюся в тщательном динамическом наблюдении за этими больными и начале противоопухолевой терапии только в случае возникновения симптомов, обусловленных прогрессированием опухоли. Алкилирующие агенты (хлорамбуцил и циклофосфан) при благоприятном течении фолликулярной лимфомы I типа могут с успехом использоваться в монорежиме довольно длительное время. Наличие неблагоприятных факторов при фолликулярной НХЛ I типа и фолликулярная лимфома II типа независимо от выраженности клинических признаков являются показанием к использованию полихимиотерапии в качестве I линии лечения (схемы LVPP, COP, CVP). Комбинация CVP (циклофосфан, винкристин, преднизолон) стала стандартом лечения во многих европейских центрах. Однако общая тенденция лечения индолентных лимфом в последнее время заключается в интенсификации I линии терапии. Это основано на возможности достижения у большего числа больных полных и более продолжительных ремиссий. Использование антрациклинов в I линии лечения при наличии неблагоприятных факторов прогноза и III типе опухоли обеспечивает 3-летнюю медиану безрецидивной выживаемости.
Значительным достижением в лечении НХЛ этой группы больных можно считать появившуюся возможность использования моноклональных антител к антигену CD-20 — ритуксимаба (мабтера), проявивших в клинических исследованиях противоопухолевую эффективность в сочетании с безопасностью при CD-20-позитивных лимфопролиферативных процессах. Основными показаниями к использованию ритуксимаба являются индолентные НХЛ. Первые позитивные результаты были получены в 1998—1999 гг. при лечении 166 больных с рецидивами и рефрактерными формами индолентных НХЛ. Эффект при использовании мабтеры в монорежиме был получен у 48% пациентов, при этом количество полных ремиссий было невелико — 4%, тем не менее достигнутые ремиссии оказались весьма стойкими — средняя продолжительность ответа составила 11,8 мес [2]. Заслуживают внимания данные Т.A. Davis (1999), который подтвердил целесообразность и безопасность повторного использования мабтеры при развитии рецидива заболевания после ранее проведенной успешной терапии моноклональными антителами — почти у половины (44%) больных вновь удается добиться успеха (полная ремиссия — 11%, частичная ремиссия — 33%, медиана полных ремиссий — 4,8 мес). Это подкрепляется сведениями о минимальной частоте развития антител к мабтере, что позволяет с успехом планировать повторное лечение [3].
Позднее была показана эффективность мабтеры в режиме монотерапии у первичных больных индо-лентными НХЛ. Общая эффективность достигла 73%, полные ремиссии были получены у 26% больных, время до прогрессирования составило почти 2 года. В настоящее время обосновано мнение о целесообразности использования мабтеры в сочетании с полихимиотерапией в I линии терапии III—IV стадий фолликулярной лимфомы. В 2003 г. были опубликованы результаты крупного рандомизированного исследования по сравнительному изучению схем CVP и CVP в сочетании с мабтерой (R-CVP) у 322 больных с III—IV стадиями фолликулярной лимфомы в I линии терапии. При сравнительной оценке оказалось, что 8 циклов R-CVP увеличили частоту общих ответов до 81% в сравнении с 57% в группе СVP (р < 0,0001). Частота полных ремиссий и неподтвержденных полных ремиссий составила 41% при использовании мабтеры и всего 10% в группе CVP (р < 0,0001). При медиане наблюдения 18 мес показаны удлинение безрецидивного периода в группе R-CVP на 7 мес и снижение риска неудачи лечения на 67%. Эти результаты были получены без значимого ухудшения профиля токсичности [4]. Выразительны результаты применения схемы R-CHOP (добавление ритуксимаба к стандартному режиму СНОР) в I линии лечения фолликулярных лимфом: после 6 циклов полные ремиссии достигнуты у всех больных (100%), медиана времени до прогрессирования составила 82 мес [5].
Сочетание мабтеры с флударабином также весьма эффективно. Добавление мабтеры в первый день трехдневного курса флударабина обеспечило 90% общую эффективность с высоким количеством полных ремиссий — 80% и длительность ремиссии более 15 мес [6].
Таким образом, современные данные позволяют с уверенностью утверждать, что в I линии терапии фолликулярных лимфом режимы с мабтерой становятся новым стандартом.
Одной из клинических проблем при индолентных НХЛ является возможность сохранения достигнутого полного эффекта. Новые возможности в поддержании ремиссии открываются при использовании мабтеры, так как данный препарат при высокой эффективности обладает благоприятным профилем токсичности и его применение не снижает качества жизни больных. Изучались различные варианты поддерживающей терапии. Применение мабтеры в дозе 375 мг/м2 каждые 2 мес (4 раза) после достижения полной ремиссии привело к увеличению бессобытийной выживаемости с 13,6 до 22,4 мес [7]. Изучается и другой вариант поддерживающего использования мабтеры: 4 еженедельные инфузии каждые 6 мес в течение 2 лет. Предварительные данные показали, что использование этого режима будет, бесспорно, перспективным: безрецидивная 2-летняя выживаемость составила 74% в случае поддерживающего лечения мабтерой и 58% в контрольной группе, общая 2-летняя выживаемость — 93,5 и 87% соответственно.
Наиболее часто встречающимся вариантом агрессивных НХЛ является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, течение которой характеризуется склонностью к быстрой генерализации опухолевого роста, что определяет крайне неблагоприятный прогноз и высокую летальность больных: 5-летняя выживаемость в среднем 38%, а медиана выживаемости нелеченых больных менее 1 года [1]. Основным лечебным подходом при диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме является полихимиотерапия, а задачей лечения — достижение полной ремиссии, так как только она дает больным шанс на длительную выживаемость. I линией терапии диссеминированных агрессивных НХЛ является схема СНОР-21, признанная «золотым стандартом»: при общей эффективности выше 80% частота наступления полной ремиссии равна 50—55%. В настоящее время рандомизированными исследованиями показана возможность повышения эффективности схемы CHOP у первичных больных двумя путями: сокращением интервала между курсами до 10—14 дней (схема СНОР-14) или использованием схемы R-CHOP.
В многоцентровом рандомизированном исследовании группы GELA было проведено сравнение эффективности и токсичности схем CHOP и R-CHOP в лечении ранее не леченных пожилых больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. Полученные результаты выглядят весьма обнадеживающе: в группе больных, получивших лечение по схеме R-CHOP, частота наступления полных ремиссий увеличилась с 60 до 76%, 2-летняя общая выживаемость — с 57 до 70%, бессобытийная выживаемость — с 38 до 57% по сравнению с пациентами, получившими лечение по программе CHOP. При этом не зафиксировано увеличения числа побочных эффектов. Эти сведения были позднее подтверждены результатами 4-летнего наблюдения: 4-летняя общая выживаемость на 12% превышает таковую при использовании схемы CHOP-21 (47 и 59% соответственно), а 4-летняя бессобытийная выживаемость больше на 22% (29 и 51% соответственно) [8].
Возможность улучшения результатов лечения доказана в настоящее время при применении R-CHOP при диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме с низким риском раннего прогрессирования и у больных моложе 60 лет. Опубликованные в 2004 г. данные исследования MInT (MabTera International Trial) убедительно это демонстрируют [9]. В исследование были включены больные в возрасте 18—60 лет, МПИ=0,1, II—IV стадия или I стадии при наличии больших опухолевых масс (bulky). Терапевтическая программа включала 6 циклов CHOP-21 или R-CHOP-21 с последующей лучевой терапией на экстранодальные зоны поражения и опухолевые очаги больших размеров (30—40 Гр). Использование R-CHOP увеличило частоту полных ремиссий на 20% (85% по сравнению с 65% при применении CHOP), значительно сократило частоту случаев прогрессирования (5 и 16% соответственно), на 10% увеличило 2-летнюю выживаемость (95 и 85% соответственно) и время до прогрессирования (81 и 58% соответственно) [9]. При диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме перспективным оказалось и применение схем с этопозидом (СНОЕР-21, СНОЕР-14) преимущественно у лиц моложе 60 лет. Добавление этопозида к схеме СНОР (схема CHOEP) обусловливает достоверное увеличение частоты наступления полных ремиссий (почти на 10% по сравнению с CHOP) и 5-летней бессобытийной выживаемости (на 12% по сравнению с CHOP) [10].
В связи с недавним выделением мантийно-клеточной лимфомы трудно точно говорить о частоте ее встречаемости; считается, что она составляет 6% всех НХЛ. Опухоль изначально имеет нодулярный характер роста, который сменяется диффузным при прогрессировании заболевания. Выживаемость варьирует в широких пределах (медиана 30—56 мес) и наиболее продолжительна при нодулярном варианте. Биологические особенности и терапевтические подходы в настоящее время интенсивно изучаются. Это обусловлено тем, что при лимфоме зоны мантии не удается прогнозировать течение болезни, а прогноз в целом крайне неблагоприятный. Использование стандартных подходов для лечения индолентных лимфом (монотерапия хлорамбуцилом, схемы COP, CVP) не дает обнадеживающих результатов. Более эффективными признаны комбинации с антрациклинами (CHOP и его варианты), а также применение флударабина (режимы FC или FMC). Использование ритуксимаба в монорежиме менее эффективно, чем при фолликулярной лимфоме.
Добавление ритуксимаба (Мабтера) к схеме CHOP в I линии терапии лимфом зоны мантии продемонстрировало возможность значительного улучшения результатов. Представленные в 2004 г. сравнительные данные рандомизированного исследования ECOG-1496 заслуженно привлекают к себе внимание. Проведение 8 циклов R-CHOP оказалось значительно более результативным: общая эффективность увеличилась почти на 20% (94% по сравнению с 75% в группе больных, получавших CHOP), почти в 5 раз чаще констатированы полные ремиссии (34 и 7% соответственно), продолжительнее оказалось время до неудачи лечения (22 и 14 мес соответственно) [11]. Это первые убедительные сведения о прогрессе в терапии лимфом зоны мантии. Многоцветная палитра особенностей НХЛ будет основанием для уточнения тактики ведения больных в течение многих последующих лет, но уже сегодня мы располагаем большим мировым и отечественным опытом для оказания адекватной помощи больным, страдающим НХЛ. При всем разнообразии клинических проявлений, прогноза и принципов лечения успехи современной химиотерапии позволяют излечивать значительное число пациентов с агрессивными лимфомами и длительно (годами) сохранять высокое качество жизни больных с индолентными НХЛ.
Авторы: Л.Г. Бабичева, И.В. Поддубная ГОУ ДПО РМАП
