В течение многих лет лечение рака фокусировалось на хирургии, химиотерапии и лучевой терапии, но по мере углубления знаний о возможностях иммунной системы в борьбе против рака начали развиваться методы лечения, использующие систему иммунитета (систему самозащиты организма) против злокачественных опухолей.
Хотя иммунотерапия злокачественных опухолей – относительно новое научное направление, полученные в течение последнего десятилетия результаты позволяют расчитывать на доминирующую роль иммунотерапевтических препаратов в лечении онкологических заболеваний.
В настоящее время в Интернете можно найти множество сведений о современных эффективных методах лечения рака, которые по различным причинам не являются общепринятыми.
Главной целью этой страницы является систематизация огромного информационного потока и представление его в наиболее удобной форме, чтобы пациенты, врачи, иммунологи и все интересующиеся проблемой иммунотерапии злокачественных опухолей могли быстро отыскать самую полную и достоверную информацию.
Противоопухолевые вакцины
Противоопухолевая вакцинация — это способ создания активного специфического противоопухолевого иммунитета в организме с помощью вакцины, содержащей иммуногенные антигены.
Противоопухолевые вакцины могут включать в свой состав целые опухолевые клетки либо только их антигены. В зависимости от их состава и, следовательно, механизма формирования иммунного ответа противоопухолевые вакцины классифицируются следующим образом:
Вакцины на основе целых клеток:
- аутологичные;
- аллогенные.
Антигенные вакцины:
– белки или фрагменты белков опухолевых клеток;
– ДНК и РНК-содержащие вакцины;
– рекомбинантные вирусы;
– антиидиотипические вакцины;
– Вакцины на основе дендритных клеток.
В случае клеточных вакцин опухолевые клетки берутся непосредственно у пациента и выращиваются в специальных условиях. Затем эти клетки используют в лечебных целях, предварительно убедившись, что они больше не размножаются и не содержат никакого материала, способного инфицировать пациента. При введении клеточной вакцины у пациента генерируется иммунный ответ против опухолевых антигенов. Существует два типа клеточных противоопухолевых вакцин.
— Аутологичные клеточные вакцины содержат собственные клетки пациента (предварительно инактивированные).
— Аллогенные клеточные вакцины изготовлены из целых инактивированных клеток другого пациента или представляют собой комбинацию из клеток нескольких пациентов.
Антигенные вакцины не содержат в своем составе целых клеток, а только антигены опухолевых клеток. Одна опухоль может быть представлена широким спектром антигенов. Некоторые антигены представлены у всех опухолей определенного типа, а некоторые антигены уникальны и могут быть обнаружены только у данного пациента. Существует много путей включить антиген в состав антигенной вакцины.
— Белки или фрагменты белков опухолевых клеток непосредственно вводятся в организм в качестве вакцины.
— В организм вводится генетический материал, кодирующий эти протеины (ДНК- и РНК-вакцины).
— В качестве «средства доставки» антигена в организм пациента может быть использован вирус. Вирусы, используемые подобным образом, называют «вирусными векторами» и не обладают никакими инфекционными свойствами. Эти вирусы в лабораторных условиях инфицируют клетки организма человека и становятся носителями на своей поверхности опухолевых антигенов. Вирус способен инфицировать только небольшое количество клеток организма — достаточное для генерации иммунного ответа, но недостаточное для того, чтобы вызвать заболевание.
— С помощью методов генной инженерии можно также использовать вирусы для выработки цитокинов или встраивать протеины в поверхность вируса, что способствует активации иммунокомпетентных клеток. Таким образом, модифицированные вирусы можно вводить в организм пациента самостоятельно или в комбинации с вакциной для усиления генерации иммунного ответа.
— Иногда в качестве антигенов в вакцине используют антитела. Пациенту вводят антитела к опухолевым антигенам, затем В-лимфоциты вырабатывают антитела к этим антителам, которые также распознают опухолевые клетки. Это так называемые «антиидиотипические вакцины», отличающиеся от пассивного лечения антителами.
АПК-вакцины изготовлены на основе антигенпрезентирующих клеток, которые обладают наибольшей способностью активировать Т-лимфоциты для уничтожения опухолевых клеток. Чаще всего используются дендритные клетки. Противоопухолевые вакцины содержат в своем составе дендритные клетки, которые либо подвержены первичному воздействию антигена, либо растут в его присутвтвии. Дендритные клетки (или другие АПК), подверженные воздействию антигена, несут опухолевые антигены на своей поверхности и при попадании в организм готовы активировать размножение Т-лимфоцитов и уничтожение ими опухолевых клеток.
Применение противоопухолевых вакцин – разновидность иммунотерапии, которая пока является преимущественно экспериментальной. В настоящее время проводятся клинические испытания множества вакцин против различных злокачественных опухолей.
8 апреля 2008 года биотехнологическая компания Antigenics сообщила о государственной регистрации в Российской Федерации препарата Oncophage® (витеспен, HSPPC-96) для лечения пациентов с раком почки с риском рецидивирования. Вакцина представляет собой белок теплового шока, выделенный из опухоли определенного пациента и направленный именно против нее. Препарат Oncophage проходил испытания в качестве вакцины для профилактики рецидивов рака почек, точнее от гипернефромы. Незавершенное исследование показало, что у пациентов с раком почки, у которых вероятность рецидива была минимальна, "Oncophage" удлинил период ремиссии на 45%, в среднем на 1,8 года по сравнению с контрольной группой, сообщает Antigenics.
Противоопухолевая вакцина Onyvax (антиидиотипическая вакцина на основе моноклональных антител 105AD7) с 25 апреля 2002 года по настоящее время проходит клинические испытания (лечение поздних стадий колоректальной аденокарциномы) в одной из больниц Лондона (St. George's Hospital, London, UK). Вакцину назначают внутрикожно одновременно с вакциной BCG или внутримышечно одновременно с адъювантом – гидроксидом алюминия.
Cancer VAX (поливалентная вакцина против меланомы) с 17 февраля 2000 года используется совместно с хирургическим лечением при лечении 3-й стадии меланомы в трех медицинских центрах Австралии, во Франции (Pitie-Salpetriere, Paris), в Израиле и в 25 центрах США. Для усиления клеточного иммунного ответа эту вакцину назначают совместно с вакциной BCG.
С 1 марта 2001 года в Университете штата Техас (University of Texas, USA) для лечения пациентов с II-IV стадиями раковых опухолей желудочно-кишечного тракта (пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки), содержащих клетки с канцероэмбрионическим антигеном (c arcinoe mbryonic a ntigen – CEA) на их мембранах, используются пептидные фрагменты этого антигена из семи аминокислот (пептид канцероэмбрионического антигена 1-6D ). Совместно с этим пептидом назначают GM-CSF (NLM Identifier http://clinicaltrials.gov/show/NCT00012246 ).
Со 2 апреля 2001 года в Нью-Йорке, США (Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, New York) применяется пептидная вакцина NY-ESO-1. которую вводят внутрикожно при II-IV стадиях сарком мягких тканей, если данная опухоль экспрессирует антигены NY-ESO-1, LAGE NY-ESO-1 или LAGE. Совместно с этой вакциной подкожно вводят гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор (g ranulocyte-m acrophage c olony s timulating f actor - GM-CSF). GM-CSF вводят в течение 5 дней, начав курс за 2 дня до назначения вакцины (NLM Identifier http://clinicaltrials.gov/show/NCT00027911 ).
С 8 ноября 2001 года в Калифорнии, США (Hoag Memorial Hospital Presbyterian, Newport Beach, California) для лечения пациентов с рецидивами рака почек III-IV стадии применяют аутологичные дендритные и опухолевые клетки. а также рекомбинантный гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор (NLM Identifier http://clinicaltrials.gov/show/NCT00014131 ).
С 9 ноября 2001 года в Чикаго, США (University of Chicago Cancer Research Center, USA) для лечения метастатического гормонрезистентного рака простаты применяют вакцину, разработанную на основе простатоспецифического мембранного антигена (prostate specific membrane antigen). Кроме того, для подавления ангиогенеза в метастазах вводят IL-12 (NLM Identifier http://clinicaltrials.gov/show/NCT00015977 ).
Вакцина ALVAC-CEA/B7.1 представляет собой дезактивированный штамм вируса, антигенная структура которого во многом повторяет антигены, экспрессируемые колоректальными опухолями. Препарат проходит клинические испытания при лечении метастатического колоректального рака в нескольких крупных медицинских центрах Северной Америки (в Лос-Анжелесе, Нью-Йорке, Вашингтоне, Филадельфии, Чикаго и Онтарио). ALVAC-CEA/B7.1 назначается сразу же после установления диагноза вместе с химиотерапией, и уже получены первые обнадеживающие результаты без каких-либо побочных эффектов.
ВакцинаVG-1000 действует против защитных механизмов злокачественных клеток. Эта вакцина наиболее эффективна в лечении карцином и меланом, а также с успехом применяется при некоторых видах сарком и лейкемии. Условием применения вакцины является отсутствие угнетения системы иммунитета вследствие предшествующей химиотерапии или лучевой терапии. VG-1000 может быть рекомендован в качестве препарата первой линии для пациентов с недавно диагностированным раком, а также для предотвращения рецидивирования рака. Этот метод лечения в настоящее время применяется в двух клиниках Северной Америки: во Фрипорте (Багамы) – The Immuno-Augmentative Clinic, Freeport, Grand Bahamas, а также в Тихуане (Мексика) – CHIPSA's – Center for Integrative Medicine in Tijuana, Baja California, Mexico.
Исследователи из Нью-Йорка считают, что кратчайший путь к разработке новой вакцины против рака – использование особого класса протеинов, так называемых белков теплового шока (HEAT SHOCK PROTEINS: NEW AVENUE TO CANCER VACCINES ).
В Мерилэнде (США) в настоящее время проводится вторая фаза клинических испытаний вакцины TRICOM для оценки эффективности лечения поздних стадий рака простаты с метастазами в кости.
Название "Tricom" – сокращение для комбинации из трех взаимостимулируюших друг друга молекул, которые усиливают Т-клеточный ответ (B7-1, ICAM и LFA-3). Первая фаза клинических испытаний вакцины у пациентов со злокачественными новообразованиями (все раковые опухоли экспрессировали карциноэмбрионический антиген – CEA) продемонстрировала безопасность препарата и его эффективность.
8 апреля 2008 года биотехнологическая компания Antigenics сообщила о государственной регистрации в Российской Федерации препарата Oncophage® (витеспен, HSPPC-96) для лечения пациентов с раком почки с риском рецидивирования. Вакцина представляет собой белок теплового шока, выделенный из опухоли определенного пациента и направленный именно против нее. Препарат Oncophage проходил испытания в качестве вакцины для профилактики рецидивов рака почек, точнее от гипернефромы. Незавершенное исследование показало, что у пациентов с раком почки, у которых вероятность рецидива была минимальна, Oncophage удлинил период ремиссии на 45%, в среднем на 1,8 года по сравнению с контрольной группой, сообщает Antigenics.
Более подробную информацию о проводящихся в настоящее время клинических испытаниях противораковых вакцин Вы можете получить, посетив следующие web-сайты:
Следует заметить, что ксеновакцинотерапия имеет очевидные преимущества перед методами лечения, основанными на использовании пептидных опухолевых антигенов, а также на применении аутологичных или аллогенных клеточных вакцин. Во-первых, небольшие структурные отличия ксеногенных опухольассоциированных антигенов от человеческих аналогов придает им повышенную иммуногенность и делает их более эффективными в индукции противоопухолевых иммунных реакций. Во-вторых, неопухолевые ксеноантигены, экспрессирующиеся на поверхности клеток, способны оказывать неспецифический стимулирующий (адьювантный) эффект на развитие противоопухолевых иммунных реакций.
Цитокины (клеточные гормоны)
Для усиления генерации иммунного ответа противоопухолевые вакцины часто используют совместно с другими биологически активными веществами — цитокинами и адъювантами. Цитокины — химические вещества, вырабатывающиеся клетками системы иммунитета и выступающие в роли «передатчиков», способствуя привлечению других иммунокомпетентных клеток в то место, где они наиболее необходимы, и усиливают способность Т-лимфоцитов уничтожать злокачественные клетки. В некоторых случаях цитокины и входят в состав противораковых вакцин, в других — вводятся в организм раздельно.
γ-Интерферон
Рекомбинантный γ-интерферон является синтетическим аналогом низкомолекулярного белка, вырабатываемого клетками организма человека для борьбы с инфекциями и опухолями.
Клинические исследования применения γ -интерферона продемонстрировали широкий спектр его биологических эффектов, в том числе активацию окислительных процессов в тканевых макрофагах, антител-зависимой клеточной цитотоксичности и натуральных киллеров. γ-Интерферон усиливает противоопухолевое действие цитотоксических лимфоцитов, совместно с лимфотоксином подавляет рост опухолевых клеток. Воздействуя на ядро клетки-мишени опухоли, γ -интерферон индуцирует на ней экспрессию рецепторов лимфотоксина. Чем больше этих молекул на плазматической мембране, тем более заметными для Т-киллеров становятся опухолевые клетки, и таким образом усиливается ответ Т-киллеров на опухоль. Кроме того, γ -интерферон подавляет ангиогенез, что лишает опухоль притока питательных веществ и тем самым замедляет её рост.
ACTIMMUNE® – торговая маркаγ-интерферона, одобренная FAD (управление по контролю за продуктами и лекарствами США – Food and Drug Administration) для лечения двух патологических состояний – хронического грануломатоза и тяжелого злокачественного остеопетроза.
γ -Интерферон был зарегистрирован в качестве средства для лечения грануломатоза в 1992 году под торговым названием ИМУКИН ®
Интерлейкин-2 (ИЛ-2, пролейкин, ронколейкин)
При любом опухолевом росте имеются нарушения в системе интерлейкинов, которые проявляются дисбалансом продукции и регуляции этих биологически активных веществ, изменением экспрессии соответствующих рецепторов.
Интерлейкины продуцируются различными клетками организма и являются факторами взаимодействия между клетками всех органов и систем. Во многих случаях они проявляют себя как факторы аутокринной регуляции. Интерлейкин-2 в настоящее время является одним из основных препаратов, включенных в современные схемы лечения иммуночувствительных опухолей, таких как меланома, почечноклеточный рак, рак мочевого пузыря, некоторые виды опухолей головного мозга. Активно исследуется возможность применения иммунотерапии при лечении лимфопролиферативных заболеваний и миеломной болезни. Использование препаратов интерлейкина-2 при онкологических заболеваниях базируется, прежде всего, на том, что это основной цитокин, запускающий иммунный ответ и активирующй факторы, участвующие именно в противоопухолевой защите. При прогрессировании опухолевого процесса иммунный ответ перестраивается таким образом, что происходит подавление активности факторов клеточного иммунитета и, как следствие, активация гуморального иммунитета, который оказывается абсолютно неэффективным в противоопухолевой защите. IL-2, с одной стороны, способствует увеличению экспрессии MHC I класса, что улучшает распознаваемость чужеродных антигенов опухоли, а с другой - стимулирует пролиферацию и активацию натуральных киллеров и цитотоксических лимфоцитов. Интерлейкин-2 (IL-2) обладает выраженной способностью индуцировать активность практически всех клонов цитотоксических клеток. Он повышает цитолитическую функцию Т-киллеров и NK-клеток, увеличивает продукцию перфоринов и гамма-интерферона этими клетками, активирует моноциты и макрофаги, которые повышают синтез и секрецию TNF- a. IL-1b, IL-6, IL-8, гранулоцит-колониестимулирующего фактора (G-CSF), GM-CSF.
Введение IL-2 обеспечивает ускорение пролиферации Т- и В-лимфоцитов, нарастание иммунного ответа на Т-зависимый антиген, восстановление функционального резерва макрофагов.
PROLEUKIN® (производитель — корпорация Chiron) pекомендован FDA для лечения некоторых гистологических типов злокачественных опухолей — метастатической почечноклеточной карциномы и метастатической меланомы (http://www.proleukin.com/ ). В настоящее время проводятся клинические испытания эффективности совместного применения пролейкина и моноклональных антител (ритуксимаба) для лечения неходжинских лимфом http://www.chiron.com/investors/pressreleases/press_release060704.html .
В России (ООО «Биотех», Санкт-Петербург http://www.biotech.spb.ru/) производят РОНКОЛЕЙКИН® — современный биотехнологический продукт, генноинженерный аналог эндогенного интерлейкина-2 человека, применяющийся для лечения почечноклеточного рака, меланомы, колоректального рака и рака мочевого пузыря, а также для повышение эффективности другого противоопухолевого лечения.
К цитокинам относится и фактор некроза опухоли 1-альфа. Первым разрешенным к клиническому применению препаратом, представляющим собой этот цитокин, является Беромун (тазонермин) — продукция компании Boehringer Ingelheim. Механизм действия Беромуна заключается в селективном связывании с кровеносными сосудами злокачественной опухоли и их разрушении. С 1999 года препарат применяют внутриартериально в специально оборудованных клинических центрах Германии, Великобритании и Нидерландов в качестве средства адъювантной терапиии перед оперативным лечением сарком мягких тканей конечностей с целью предотвращения или отсрочки ампутации, а также при паллиативном лечении неоперабельных случаев этих опухолей.
Филграстим
Филграстим (NEUPOGEN®, Filgrastim) – гемопоэтический фактор роста – человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).
Состав и формы выпуска:
Один флакон Филграстима 30 млн МЕ (300 мкг) и 1,0 мл раствора для инъекций;
Один флакон Филграстима 48 млн МЕ (480 мкг) и 1,6 мл раствора для инъекций;
Один шприц-тюбик Филграстима 30 млн МЕ (300 мкг) и 1,0 мл раствора для инъекций;
Один шприц-тюбик Филграстима 48 млн МЕ (480 мкг) и 1,6 мл раствора для инъекций.
Стандартная схема применения нейпогена после курса химиотерапии – 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг массы тела 1 раз в сутки. Нейпоген можно вводить путем ежедневных подкожных инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) внутривенных инфузий на 5% растворе глюкозы. Нейпоген нельзя разводить физиологическим раствором хлорида натрия.
Первую дозу Нейпогена следует вводить не ранее, чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии, затем Нейпоген следует вводить ежедневно до тех пор, пока число лейкоцитов не перейдет ожидаемый минимум и не вернется в диапазон нормальных значений. Длительность лечения может составить до 14 дней, в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии (http://www.neupogen.com/pi.html ).
Филграстим и другой препарат, пегфилграстим . производимый компанией Amgen под торговым названием невласта (Neulasta™), имеют одинаковый механизм действия. У пегфилграстима по сравнению с филграстимом уменьшено время его выведения почками и увеличено время циркулирования в организме.
Ленограстим
Ленограстим (GranocyteTM, Lenograstim, ГРАНОЦИТ) – гемопоэтический фактор роста – человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).
Состав и формы выпуска:
Ленограстим 13,4 млн ME или 33,6 млн ME.
Растворитель: вода для инъекций 1 мл в ампулах.
Ленограстим 47 млн ME.
Растворитель: вода для инъекций 1,4 мл в ампулах.
Препарат назначают из расчета 19,2 млн ME (или 150 мкг) на м 2 поверхности тела (0,64 млн ME или 5 мкг/кг массы тела) в день.
Максимальная доза препарата 40 мкг/кг массы тела в день. Первую дозу ленограстима следует вводить не ранее, чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии, подкожно (для чего разводят содержимое 1 флакона препарата прилагаемой водой для инъекций), затем препарат вводят ежедневно, до достижения стабильно нормального количества лейкоцитов в периферической крови .
Ленограстим можно вводить и внутривенно, для этого 1 флакон препарата растворяют сначала в прилагаемой воде для инъекций, затем полученный
раствор дополнительно разводят 0,9% раствором натрия хлорида следующим образом: дозу 13,4 млн ME - не более, чем в 50 мл; дозу 33,6 млн ME - не более, чем в 100 мл; дозу препарата 47,0 млн ME - не более, чем в 140 мл. Длительность непрерывного применения препарата не должна превышать 28 дней.
Сарграмостим
Сарграмостим (Leukine, sargramostim) - производящийся из дрожжей гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).
Состав и формы выпуска:
Стерильный лиофилизированный порошок для получения раствора во флаконах с содержанием 250 или 500 мкг сарграмостима для подкожных инъекций или внутривенных инфузий.
Этот препарат был лицензирован в FDA в марте 1991 года для использования при аутологичной трансплантации костного мозга, а в декабре 1991 года - для предотвращения осложнений приживления трансплантата. В дальнейшем в сентябре 1995 года он был разрешен для применения с целью предотвращения инфекционных осложнений химиотерапии у пожилых людей, страдающих острым миелоидным лейкозом.
Дезоксинат
Состав:
Натриевая соль дезоксирибонуклеиновой кислоты, получаемая из молок осетровых рыб.
Иммуномодулятор, стимулятор гемопоэза.
Формы выпуска:
Ампулы по 5 мл 0,5% раствора.
Флаконы по 50 мл 0,25% раствора.
Дезоксинат может применяться профилактически перед началом цикла химио- и лучевого лечения, особенно повторного, в ходе его или после его окончания. Показанием для профилактического применения препарата является наличие лейкопенического и тромбоцитопенического фона до начала химио- или лучевой терапии (лейкоциты менее 3,5·109/л, тромбоциты менее 150·109/л, соответственно), выраженная лейко- и тромбоцитопения, развившаяся при предыдущем цикле химио- или лучевой терапии (2,5·109/л и 100·109/л, соответственно). В случае лейкопении и/или тромбоцитопении, возникших в период проведения курса химио- и лучевой терапии или после его окончания, показаниями к назначению дезоксината служит снижение содержания лейкоцитов в периферической крови до 2,0·109/л, тромбоцитов - 100·109/л и менее. Сначала применяют однократное введение 0,5% раствора, внутримышечно или подкожно, в объёме 15 мл (лучше вводить в 3 точки по 5 мл). Затем дезоксинат вводят по 5 мл 1 раз в 3 дня, делая 10 таких инъекций. После этого - перерыв 1 месяц, а далее вводят дезоксинат по 5 мл 1 раз в неделю, делая 7 таких инъекций.
Дезоксинат также с успехом применяется для лечения осложнений лучевой терапии опухолей, в частности постлучевых некрозов тканей зоны облучения, как средство, ускоряющее репарацию и регенерацию здоровых тканей. В этом случае удобно комбинировать 0,25% раствор дезоксината местно с внутримышечными инъекциями 0,5% раствора.
Тимоген
Тимоген (Thymogenum) – дипептид, полученный из вилочковой железы крупного рогатого скота. Оказывает иммуностимулирующее действие и усиливает неспецифическую резистентность организма. Показан для профилактике осложнений при лучевой терапии и химиотерапии, сопровождающихся угнетением клеточного иммунитета. Побочное действие и противопоказания в настоящее время не выявлены.
Состав и форма выпуска:
Раствор для инъекций: 1 мл в ампулах по 10 шт. в упаковке.
Режим дозирования: Препарат применяют в/м. Вводят в течение 3-10 дней взрослым по 50-100 мкг/сут (на курс 0.3-1 мг); детям в возрасте до 1 года - по 10 мкг, от 1 до 3 лет - 10-20 мкг, от 4 до 6 лет - 20-30 мкг, от 7 до 14 лет - 50 мкг/сут. Повторный курс при необходимости проводят через 1-6 мес.
Моноклональные антитела
Высокая эффективность моноклональной терапии связана с механизмами действия антител. Моноклональные антитела к определенным антигенам способны индуцировать как иммуно–опосредованную (антитело– и комплемент–зависимую) цитотоксичность, так и непосредственно вызывать апоптоз в опухолевых клетках–мишенях.
Герсептин (Herceptin, Trastuzumab, трастузумаб ) – рекомбинантные моноклональные антитела, которые селективно связываются с рецепторами к эпидермальному фактору роста человека, HER2.
Герсептин рекомендован FDA в качестве препарата первой линии в комбинации с паклитакселом для лечения некоторых случаев метастатического рака груди (при гиперэкспрессии протеина HER2) у пациентов, которым не была назначена химиотерапия. В тех случаях, когда пациентам назначались химиотерапевтические препараты, Герсептин можно использовать в качестве монотерапии.
Значительно возрастает и интерес к применению Герцептина при других типах опухолей. Гиперэкспрессия HER2 обнаружена в различных злокачественных опухолях. Сегодня кандидатами для назначения Герцептина являются различные злокачественные опухоли, имеющие гиперэкспрессию HER2 (рак поджелудочной железы, мочевого пузыря, легкого, слюнной железы, остеогенная саркома).
Установлено, что Герцептин не только обладает самостоятельной активностью, но и преодолевает резистентность опухоли, усиливая эффект химиотерапии.
Следует подчеркнуть, что решение о назначении Герцептина всегда принимается после иммуногистохимического анализа экспрессии HER2 в ткани опухоли. При раке молочной железы определение HER2 признано необходимым исследованием для каждой больной.
Ритуксан . или ритуксимаб (Rituxan, или Rituximab, производитель — Genetech/BiogenIdec) – генноинженерные моноклональные антитела, мишенью для которых является рецептор CD20, находящийся на некоторых В-лимфоцитах. Механизм действия Ритуксана связан с развитием опосредованной антитело–зависимой клеточной и комплемент–зависимой цитотоксичности, что вызывает апоптоз в клетках лимфомы и нормальных лимфоцитах, положительных по CD20. Таким образом, помеченные ритуксаном В-лимфоциты уничтожаются компонентами системы иммунитета, после чего из стволовых клеток образуются новые В-лимфоциты. Процесс прекращается лишь после полной элиминации всех В-лимфоцитов – носителей рецептора CD20. При этом не замечено повышения риска инфекционных осложнений (возможно, это связано с тем, что уровень иммуноглобинов в сыворотке не меняется). В клинические испытания препарата, проводящиеся в 31 медицинских центрах США, было включено 166 пациентов с не-ходжкинскими лимфомами, у которых традиционные методы лечения оказались неэффективными. Всем пациентам было проведено по четыре инфузии ритуксана. У половины больных опухоли уменьшились по крайней мере наполовину, а у 6% наблюдалась полная ремиссия заболевания. С ноября 1997 г. в Сан-Франциско (Калифорния, США) применение ритуксана для лечения не-ходжкинских лимфом получило одобрение FDA. В настоящее время показаниями для назначения Мабтеры является CD20+ неходжкинская лимфома высокой или низкой степени дифференцировки, рефрактерная и рецидивирующая. Мабтера может применяться вместо химиотерапии (у тяжелых больных) или для поддержания ремиссии после успешной химиотерапии.
Предыдущий опыт показывает, что комбинация химиотерапии и Мабтеры увеличивает эффективность и длительность ремиссии без влияния на токсичность химиотерапии. Новые надежды возлагаются на изучаемые режимы комбинации Мабтеры с флударабином; митоксантроном и дексаметазоном; цитозинарабинозидом, цисплатином и дексаметазоном.
Недавнее появление Ритуксимаба существенно повлияло на успешность лечения В-клеточной неходжкинской лимфомы. Однако некоторые пациенты невосприимчивы к действию Ритуксимаба и других противораковых средств. Поиск средств для лечения таких пациентов привел к созданию радиомаркированных антител, направляющих разрушительную силу радионуклидов на раковые клетки.
Первый препарат радиомаркированного антитела к CD20, Ибритумомаб (Зевалин) (производитель — BiogenIdec) был одобрен FDA в 2002 году. Зевалин является конъюгатом мабтеры с радиоактивным изотопом иттрия–90 (Y90). Показаниями к использованию зевалина является рецидивирующая и рефрактерная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, в том числе и при прогрессировании после мабтеры.
Теперь к Зевалину присоединился Бексар (Bexxar, Тоситумомаб и 131J Тоситумомаб). Тоситумомаб — это мышиное моноклональное антитело, воздействующее на антиген CD20, который находится на поверхности нормальных и злокачественных B-клеток. Bexxar — препарат, основанный на Тоситумомабе и 131J Тоситумомабе (производитель — Corixa/GSK), был одобрен FDA в июне 2003 года для лечения пациентов с CD20 положительной фолликулярной неходжкинской лимфомой, резистентной к Ритуксимабу, в случае рецидивов после химиотерапии.
Препарат Bexxar вводится в организм в два этапа, каждый из которых представляет собой последовательную инфузию тоситумомаба, а затем — 131J тоситумомаба. Было проведено клиническое испытание препарата Bexxar на пациентах с некоторыми видами лимфомы, в частности с фолликулярной крупноклеточной лимфомой, у которых болезнь оказалась резистентной к ритуксимабу или прогрессировала после лечения ритуксимабом. На основании результатов этого исследования было установлено, что Bexxar показан для лечения пациентов с CD20 положительной фолликулярной неходжкинской лимфомой, при наличии или отсутствии трансформации, у которых заболевание устойчиво к действию ритуксимаба или у которых наблюдались рецидивы после химиотерапии ритуксимабом.
Другим высокоэффективным препаратом для лечения лимфом являются антитела против CD52 антигена. Алемтузумаб (Кампат, Campath) – гуманизированное МКА, связывающееся с CD52. Этот антиген широко экспрессирован на нормальных (В– и Т–лимфоцитах, NK–клетках, моноцитах и макрофагах) и злокачественных клетках. Кампат предназначен для лечения В-клеточного хронического лимфолейкоза у пациентов, ранее безуспешно принимавших алкилирующие агенты и у которых оказалась неэффективной терапия флударабином.
Новые возможности лечения больных неходжкинскими лимфомами связаны с изучением моноклонального антитела Епратузумаб. Это гуманизированное МКА против CD22 антигена, экспрессирующегося на нормальных и злокачественных В–клетках. Препарат отличается низкой токсичностью по результатам I фазы клинических испытаний (редко имели место инфузионные реакции I степени). При рецидивах фолликулярной лимфомы полная и частичная ремиссия получена у 6 из 13 больных при ежедневном введении низкой дозы препарата (240 мг/м 2. хотя в I фазе клинических испытаний даже доза1000 мг/м 2 /нед не вызывала лимитирующей токсичности). При резистентной диффузной крупноклеточной лимфоме частота эффекта составила 23% (5 из 23, в том числе 3 полных ремиссии).
Основное внимание при изучении Епратузумаба обращено на его использование при агрессивных вариантах неходжкинской лимфомы самостоятельно или в комбинации с химиотерапией.
Другим препаратом, изучаемым при В–клеточных лимфомах, является Аполизумаб (Apolizumab, Remitogen, Hu1D10) – гуманизированное МКА к HLA–DR. У здоровых людей экспрессия антигена гистосовместимости II класса встречается на В–лимфоцитах, моноцитах периферической крови и дендритных клетках. 1D10 антиген HLA–DR экспрессирован на 33–70% В–клеточных лимфом и примерно на 60–80% клеток хронического лимфолейкоза. Отличительной особенностью Hu1D10 антител является уникальный механизм действия – образование аутологичных антилимфоцитарных антител.
Лечебный эффект препарата проявляется через 3–9 мес после начала лечения. Начата I фаза исследований препарата у больных различными солидными опухолями, экспрессирующими 1D10 антиген.
Одновременно ведется изучение антител Hu1D10, меченых радиоактивным изотопом йода (J131). При рецидивах запущенной В–клеточной лимфомы, рефрактерной к химиотерапии, лечебный эффект получен в 50% случаев. К настоящему времени в I фазе клинических испытаний эффективность препарата показана при фолликулярной лимфоме. Проблемой использования конъюгата является отсроченная нейтропения и тромбоцитопения, возникающая через 4–6 нед после начала лечения.
Разработаны МКА и для лечения острого миелолейкоза и хронического лимфолейкоза. Линтузумаб ( Lintuzumab, Zamyl, HuM195) – МКА против CD33 антигена. CD33 является идеальной мишенью для терапии острого миелолейкоза, т.к. он экспрессируется примерно на 90% клеток лейкоза и зрелых гемопоэтических стволовых клетках. На сегодняшний день более 300 больных получили лечение этим препаратом в рамках клинических испытаний. В III фазе клинических испытаний показано, что у больных рецидивирующим/рефрактерным острым миелолейкозом, получавших после индукционной терапии (цитарабин + митоксантрон + этопозид) 2 курса Линтузумаба, эффективность лечения составила 43% по сравнению с 26% при только химиотерапии. Частота полной ремиссии в течение 7–12 мес составила соответственно 70% и 35%. Наиболее часто встречаемыми побочными действиями были озноб и повышение температуры. Гастроинтестинальная, печеночная, почечная или кардиологическая токсичность была минимальной. Начаты испытания Линтузумаба, меченого радиоактивным изотопом йода J131.
В начале 2004 года FDA для лечения пациентов с поздними стадиями колоректального рака с отдаленными метастазами был одобрен препарат Цетуксимаб (эрбитукс). Цетуксимаб – первое моноклональное антитело, разрешенное для применения с целью лечения этого типа рака в рамках комбинированной терапии при одновременном внутривенном введении иринотекана, еще одного препарата для лечения колоректального рака, или в качестве монотерапии при непереносимости иринотекана. Цетуксимаб (эрбитукс) представляет собой химерное МКА к рецептору эпидермального фактора роста (РЭФР) человека. РЭФР (EGFR, HER1) – трансмембранный гликопротеин, относящийся к рецепторным тирозинкиназам. Экспрессия РЭФР наблюдается с высокой частотой во многих злокачественных опухолях, что делает цетуксимаб перспективным препаратом для широкого применения в онкологии для лечения солидных опухолей.
Среди многочисленных препаратов, проходящих клинические испытания, значительное место занимают антиангиогенные препараты с различными механизмами действия. Изучаются и МКА, блокирующие либо белки на эндотелиальных клетках, либо ангиогенные факторы.
Витаксин (Vitaxin)представляет собой МКА к anb3– интегрину, экспрессирующемуся на поверхности активированных эндотелиальных клеток. Проводится I–II фаза клинического изучения Витаксина при разных типах опухолей, однако результаты исследований пока не опубликованы. Отдельные успешные примеры применения препарата имеются при лейомиосаркоме.
Моноклональное антитело к VEGF – Бевацизумаб (АвастинТМ; Genentech, Inc. South San Francisco, CA) связывает васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF) и предотвращает его взаимодействие со специфическим рецептором (Flt-1 и KDR) на поверхности эндотелиальных клеток. Взаимодействие VEGF с рецептором приводит к пролиферации эндотелиальных клеток и формированию новых кровеносных сосудов. В ходе исследований было доказано, что применение бевацизумаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приводит к снижению ангиогенеза опухоли и подавлению роста солидных опухолей. Бевацизумаб одобрен FDA в феврале 2004 года для лечения метастатической колоректальной карциномы в качестве препарата первой линии в сочетании с внутривенным введением 5-фторурацила.
В Медицинском университете города Гамбург (Германия) получены биспецифические антитела (Bi-Mab) , которые активируют натуральные киллеры и Т-лимфоциты. В качестве базовой модели была выбрана ходжкинская лимфома. Кроме этого, синтезированы антитела против антигена FAP (Fibroblast Activation Protein) для лечения эпителиальных злокачественных опухолей, против антигена G250 для лечения рака почек и против антигена CD30 для лечения ходжкинских лимфом.
Альтернативная (биологическая) терапия рака
Ангиогенез и антиангиогенная терапия
Ангиогенез представляет собой рост новых кровеносных сосудов – важный естественный процесс, происходящий как в здоровом организме, так и при различных патологических состояниях. При тщательном изучении механизма ангиогенеза было доказано, что в норме рост кровеносных сосудов сбалансирован взаимодействием стимуляторов и ингибиторов ангиогенеза. Однако этот регуляторный механизм перестает функционировать при некоторых патологических процессах (например, при раке), когда продолжающийся рост первичных опухолей и метастазов требует питания из новых кровеносных сосудов, врастающих в злокачественную опухоль. Доказано, что различные ингибиторы ангиогенеза могут существенно замедлить рост опухоли.
К настоящему времени известно более 20-ти ингибиторов ангиогенеза, подразделяющихся на четыре группы по механизму действия: 1) препараты, которые блокируют расщепление матрикса; 2) препараты, непосредственно ингибирующие эндотелиальные клетки; 3) препараты, блокирующие активаторы ангиогенеза; 4) препараты, ингибирующие специфическую эндотелиальную сигнализацию. Все эти лекарственные средства проходят клинические испытания при лечении пациентов, страдающих злокачественными опухолями в разных стадиях (http://www.cancer.gov/clinicaltrials/developments/anti-angio-table
http://www.med.unibs.it/
Полиатомная кислородотерапия
Злокачественные клетки не могут существовать в окружении высокой концентрации кислорода. Полиатомная кислородотерапия основана на перенасыщении кислородом всего организма, что само по себе пагубно влияет на клетки опухоли, и в то же время значительно активирует систему иммунитета без токсических побочных эффектов.
Биологически активные пищевые добавки
Биологически активные пищевые добавки фактически являются лекарственными препаратами, применяемыми для лечения различных заболеваний без прохождения регламентированных международными стандартами клинических испытаний. Все биологические добавки подразделяются на две категории по биохимическому механизму их действия: некоторые непосредственно влияют на раковые клетки и убивают их, в то время как другие активируют систему иммунитета, помогая её компонентам распознать и элиминировать злокачественные клетки. Исходя из этого, имеет смысл одному и тому же пациенту назначать одновременно две добавки с разным механизмом действия (http://www.holisticmed.com/whatis.html. http://www.handpen.com/Cancell/cancell.htm ).
Другие биологически активные препараты
Алоэ (ALOE VERA)
Алоэ воздействует на систему иммунитета, активируя макрофаги, и вызывает высвобождение противоопухолевых веществ (интерферон, интерлейкины и фактор некроза опухоли). Таким образом, прием алоэ стимулирует систему иммунитета и может способствовать продлению жизни пациентов с различными злокачественными опухолями.
Витамин D
Витамин D может замедлить рост злокачественной опухоли. У американцев, которые живут в наиболее солнечных частях США, высока смертность от рака кожи, но значительно ниже смертность среди женщин от рака молочной железы и рака яичников, а среди мужчин - от рака простаты, и самая низкая смертность от рака толстой кишки.
Витамин В-17
Витамин В-17 . известный также под названиями летрил или амигдалин, входит в состав семян большинства фруктов. Больше всего его в абрикосовых косточках. Уже в течение 35 лет известно, что витамин В17 оказывает лечебное воздействие на многие разновидности злокачественных опухолей. Существует мнение, что если съедать не менее семи абрикосовых семечек в день, в организме никогда не разовьется раковая опухоль. У большинства пациентов, уже заболевшими злокачественными опухолями различных локализаций, при приеме таблетированной формы витамина В-17 может наблюдаться уменьшение размеров опухоли. Назначение витамина В-17 на поздних стадиях развития рака позволяет продлить жизнь пациента, а введение инъекционной формы этого препарата существенно уменьшает болевой синдром.
Метилглоксал (Methylgloxal)
Злокачественным клеткам для роста и размножения необходимо очень большое количество АТФ, а метилглоксал . существенно снижая уровень этого высокоэнергетического соединения, буквально убивает клетки опухоли.
Украин (UKRAIN®)
Противоопухолевый эффект этого препарата основан на селективном уничтожении всех главных типов раковых клеток или ингибировании их роста, в то время как в отношении нормальных клеток токсический эффект не проявляется. Механизм действия заключается в способности украина ограничивать потребление кислорода опухолевыми клетками.
Гравиола (GRAVIOLA)
Как показали более чем 20 лабораторных исследований, гравиола находит и убивает клетки 12 гистологических форм злокачественных опухолей, в том числе рак поджелудочной железы, толстой кишки, молочной железы и легких. Считается, что применение гравиолы при лечении рака толстой кишки в 10 000 раз эффективнее адриамицина.
Полиоксидоний (Polyoxidonium)
Полиоксидоний обладает иммуномодулирующим действием, основой механизма которого является прямое воздействие на фагоцитирующие клетки и естественные киллеры. Восстанавливает иммунные реакции при вторичных иммунодефицитных состояниях, вызванных в том числе различными злокачественными новообразованиями и применением химиотерапевтических средств, в том числе цитостатиков. Наряду с иммуномодулирующим действием, Полиоксидоний обладает выраженной детоксикационной активностью, которая определяется структурой и высокомолекулярной природой препарата. Повышает устойчивость мембран клеток к цитотоксическому действию лекарственных препаратов и химических веществ, снижает их токсичность.
Хеликсор (HELIXOR)
Омелотерапия ликвидирует возрастные нарушения иммунитета и ревитализирует иммунную систему. Для этих целей используются подкожные инъекции экстрактов сосновой омелы Хеликсор П или яблоневой омелы Хеликсор М. а для аллергизированных лиц или с аутоиммунной патологией – экстрактов пихтовой омелы Хеликсор А. Экстракты омелы белой наиболее эффективно восстанавливают фагоцитоз, увеличивают число Т-лимфоцитов, прекращают ускоренную инволюцию тимуса и лимфоидной ткани, мягко действуют на другие звенья иммунной системы, постепенно приводя и нормализуя её показатели, а также повышают антиоксидантный потенциал органов и тканей.
Дихлоруксусная кислота (DCA)
Это вещество известно более ста лет и раньше применялось для лечения некоторых редких метаболических расстройств, но лишь недавно на него обратили внимание как на средство лечения опухолей.
DCA воздействует на уникальную особенность раковых клеток, которые получают энергию из всей клетки, а не только из митохондрий. Этот процесс, называемый гликолизом, отличается очень невысокой эффективностью и использует огромные количества углеводов. До сих пор считалось, что раковые клетки используют гликолиз потому, что митохондрии у них необратимо повреждены. Однако оказалось, что повреждение митохондрий не является необратимым, и их можно восстановить при помощи DCA. Затем происходит обычный процесс старения и отмирания клеток. Раковые клетки, таким образом, теряют свое "бессмертие", и процесс роста опухолей прекращается. Получено экспериментальное подтверждение этого утверждения -- в опухоли крыс намеренно вводили раковые клетки человека и затем наблюдали сильное уменьшение опухолей у крыс, которым несколько недель давали пить воду с дихлорацетатом. В настоящее время начаты клинические испытания DCA у пациентов с опухолями головного мозга.
