При упоминании слова «вакцина» большинство людей сразу думает о кори, ветряной оспе или гриппе. В этих вакцинах для вызова иммунного ответа организма используются ослабленные, убитые микроорганизмы или типичные для них молекулы. После попадания вакцины в организм иммунная система учится реагировать на подобный «раздражитель» в режиме тренировки, запоминает патоген и при столкновении с реальной инфекцией быстро побеждает. Часть противораковых вакцин работает по похожему принципу, только бороться приходится уже со своими клетками.
Ученые давно разрабатывают вакцины, которые могли бы предупредить либо вылечить рак. Одни из первых опытов принадлежали Уильяму Коли с его «токсинами».
Иммунотерапия рака — лечение опухолей с помощью антител — одно из самых перспективных направлений в терапии рака, сложившееся несколько десятков лет назад. Но первые опыты задействования иммунитета в борьбе с раком гораздо старше. «МедНовости» проследили историю иммунотерапии от Средневековья до разработки современных препаратов. Продолжение следует.
Другие пытались вызвать ответ иммунной системы на опухоли, используя БЦЖ — бациллу Кальметта-Герена (Bacille Calmette-Guérin, BCG) для профилактики туберкулеза. Это живая аттенюированная вакцина с богатым составом, и было бы удивительно, если бы она не оказывала сильного воздействия на иммунную систему в целом. Однако с 1935 года большинство попыток лечения ею рака показали неутешительный результат. Несмотря на это, при обработке данных всех опубликованных докладов, стало ясно, что, если БЦЖ вводили в самом раннем возрасте или вакцинация обеспечивала мощную защиту от туберкулеза, — то вакцина предотвращала лейкемию .
Сотрудники Калифорнийского университета в Сан-Франциско сообщили, что вакцина против гемофильной инфекции типа В, защищающая от бактериального менингита, снижает риск развития самого распространенного у детей типа рака крови — острого лимфобластного лейкоза.
Профилактические вакцины от рака
Небольшая часть онкологий вызвана вирусами. Поэтому вакцины, защищающие от этих вирусов, могут использоваться и как противораковые. Они нацелены не на раковые клетки, а именно на инфекцию.
Вирус папилломы человека. Фото: Shutterstock.
С 1970-х годов стало ясно, что вирус папилломы человека (ВПЧ, или HPV) может привести к малигнизации клеток. Этой проблемой занимался Харальд цур Хаузен (Harald zur Hausen) и его коллеги. В 2001 году в интервью он заявил. что перспективы вакцин против рака многообещающие: «Сейчас по всему миру 10 миллионов случаев рака в год. В будущем должна появиться возможность предотвратить 1,25 млн из них с помощью вакцинации».
ВПЧ — самая распространенная вирусная инфекция половых путей. Всего известно более 100 типов этого вируса, и как минимум 13 из них могут привести к онкологии. Его связывают с раком шейки матки, ануса, влагалища, пениса и некоторыми другими. Сейчас есть две одобренных профилактических вакцины против нескольких типов ВПЧ: Гардасил (одобрена FDA в 2006 году) и Церварикс (одобрен в 2009 году). Обе включают в себя вирусоподобную частицу рекомбинантного белка капсида L1. Совещательный комитет по иммунизационной практике США (The Advisory Committee on Immunization Practices of the US CDC) рекомендует рутинные прививки девочкам и мальчикам в 11-12 лет, но можно привить ребенка с 9 лет. Те, кто не был привит в раннем возрасте, могут привиться и позже.
К сожалению, противораковые прививки от ВПЧ единственные в своем роде. Например, у пациентов с хроническим вирусом гепатита В (ВГВ, или HBV) повышается риск рака печени. Но вакцины против ВГВ пока не разработано .
Помимо этого, большинство видов онкозаболеваний не вызвано вирусами. Врачи пока не уверены, можно ли и для них создать превентивные вакцины. Некоторые разработки уже есть, но они находятся на ранних стадиях, и о результатах говорить пока рано. Кроме того, как считается, даже при успехе до внедрения в рутинную клиническую практику пройдет много времени.
Вакцины, борющиеся с раком
Цель вакцин от рака отличается и от обычных, и от профилактических противоопухолевых, борющихся с вирусами. Прививка такой смеси должна показать иммунной системе, как побороть уже существующую болезнь. К сожалению, подавляющее большинство таких разработок находится на различных стадиях клинических испытаний и еще не применяется широко. Из-за этого вылечивание рака простой прививкой все еще остается делом будущего.
Исследователи используют несколько стратегий действия вакцины.
Первая опция — это вакцины с раковыми клетками. Клетки опухоли, удаленной во время операции, изменяют в лабораторных условиях и вводят пациенту. Иммунные клетки реагируют не только на вколотую вакцину с убитыми раковыми клетками, но и на похожие — то есть, на раковые клетки, оставшиеся в организме. Если вакцина вводится тому же пациенту, у которого вырезали опухоль, ее называют «аутологичной». Если же «донор» и реципиент раковых клеток — разные люди, то это аллогенная вакцина.
Исследователи из университета Томаса Джефферсона (Thomas Jefferson University) в 2014 году проводили клинические испытания подобной вакцины на 12 пациентах с рецидивирующей глиобластомой. Раковые клетки участников обрабатывали в лаборатории препаратом AS-ODN, который выключает рецептор IGF-R1. Было показано, что этот рецептор стимулирует рост и метастазирование опухоли, а его блокировка может привести к ее самоуничтожению. У половины пациентов был выявлен иммунный ответ на вакцину. Ученые объясняют это тем, что у остальных иммунитет мог быть ослаблен предшествующей химиотерапией. Следующий этап клинических испытаний проводится в 2015 году.
Второй тип — это вакцины с антигенами. Для стимуляции иммунной системы в них используются не целые раковые клетки, а один или несколько антигенов, белков либо пептидов. Эти вакцины делают не для конкретного пациента, а против определенного типа рака.
О процессе разработки терапевтической вакцины от меланомы (рака кожи) и результатах ее испытания «МедНовостям» рассказал профессор, доктор наук, заведующий лабораторией генетических основ клеточных технологий Института общей генетики РАН Сергей Киселев.
В Америке же в 2014 году проводили исследования по безопасности вакцины против рака груди. Разработка ученых из школы медицины университета Вашингтона (Washington University School of Medicine) «натаскивает» белые клетки крови на маммаглобин-А. Этот белок экспрессируется практически исключительно в молочной железе, и в 40-80% опухолей его уровень аномально высок. У половины из 14 женщин с метастатическим раком молочной железы и высокой концентрацией маммаглобина-А рак не прогрессировал в течение года после вакцинирования (в контрольной группе таких исходов было значимо меньше). Побочные эффекты были незначительными. Исследования планируется продолжить.
Уильям Гилландерс, Университет Томаса Джефферсона. Фото: Robert Boston / Washington University School of Medicine
Одна из стратегий — генные вакцины. Их нельзя отнести к отдельному типу, но для их создания нужны векторы — нуклеотидные последовательности, которые вставляют в чужой геном. Таким образом, используя собственный ферментный аппарат клетки-мишени, ученые заставляют ее производить нужный белок. Для этого часто используют фрагменты ДНК вирусов, бактерий, дрожжевых клеток. Использование таких вакцин позволяет не только заставить клетку производить дополнительные опухолевые антигены, но и вызвать усиление иммунного ответа, поскольку генный материал взят от, например, бактерии. Вдобавок, их производство проще и дешевле.
Уже было проведено клиническое исследование II фазы Prostvac-V/F в конце 2014 года для пациентов с раком простаты, устойчивым к гормональной терапии. Prostvac-V основан на вирусе коровьей оспы и модифицирован так, чтобы производить ПСА (простатспецифический антиген) и три других белка, заметных для иммунной системы (триада костимулирующих молекул — TRICOM). Prostvac-F же делают из вируса оспы кур. Он содержит тот же генетический материал, но вводится несколько раз.
Наконец, самые успешные, пожалуй, — это вакцины с использованием дендритных клеток. Эти клетки помогают иммунной системе «увидеть» опухоль. Они разрушают раковые клетки и выставляют на своей поверхности их «кусочки». Т-клетки распознают антигены и начинают иммунную реакцию против содержащих их клеток.
Дентритная клетка. Фото: National Institutes of Health / Wikimedia
Sipuleucel-Т (Provenge) для лечения рака предстательной железы единственная получила одобрение FDA. Она используется для тех пациентов, кому не помогает гормональная терапия.
Принцип ее действия таков: клетки иммунной системы выделяют из крови пациента и преобразовывают их в дендритные клетки, обрабатывая их специальной смесью молекул. Кроме того, новоявленным дендритным клеткам предъявляют простатическую кислую фосфатазу (РАР). Затем их несколько раз внутривенно вводят обратно пациенту, чем и вызывают ответ организма на опухоль. Несмотря на то, что вакцина не лечит рак простаты, она продлевает пациенту жизнь в среднем на несколько месяцев.
Активно исследуются и другие вакцины с дендритными клетками. Nature Reviews Cancer пишут, что в этом году Митчелл, Батич (Mitchell, Batich) и коллеги показали, что ответ на вакцину у больных с глиобластомой может быть усилен за счет пре-кондиционирования с Td анатоксином (столбняк/дифтерия — tetanus/diphtheria), антигеном, вызывающим сильную реакцию организма.
Перспективы
С совершенствованием научной техники и накоплением знаний оказалось, что иммунная система гораздо сложнее, чем предполагалось, и раковые клетки «хитрее» в маскировке. Но, несмотря на это, появляется все больше удачных разработок вакцин от рака. Все большее предпочтение отдается персонализированным вакцинам — нацеленным на мутации конкретного пациента. Так, недавно американские ученые сообщали об успешных клинических испытаниях вакцины против меланомы.
Проведены первые клинические испытания персонализированных вакцин против меланомы. Сделанные с учетом индивидуальных мутаций пациентов вакцины вызвали сильный ответ иммунной системы.
Прогресс не стоит на месте. Например, ученые создали трехмерную самособирающуюся конструкцию для «обучения» иммунных клеток. В опыте на мышах в поры конструкции загрузили опухолевые белки, которые надо было предьявить иммунной системе, и потом получили мощный ответ организма.
Сами ученые возлагают на вакцины большие надежды. «В последние годы исследователи и общественность начали осознавать роль, которую иммунная система играет в профилактике и лечении рака», — говорит Крейг Хупер (Craig Hooper), профессор Департамента биологии рака Университета Томаса Джефферсона (Thomas Jefferson University). Эстебан Селис (Esteban Celis), профессор иммунологической программы центра Моффитта (Moffitt's Immunology Program), считает. что такие вакцины — хорошая альтернатива традиционным методам лечения, приводящим к серьезным побочным эффектам и часто бесполезным на поздних стадиях болезни.
В 2013 году вакцины от рака возглавили десятку научных прорывов.
Иммунотерапия онкологических заболеваний возглавила рейтинг наиболее значительных научных достижений 2013 года, составленный журналом Science и опубликованный в его номере от 20 декабря. В топ-10 также вошли еще семь открытий в области медицины, генетики и биологии.
