Практически все разделы онкологии, как и других медицинских отраслей, содержат ряд спорных вопросов. Крупномасштабные сравнительные исследования, проводимые в настоящее время, безусловно, позволяют в ряде случаев расставить точки над «i», но интенсивное развитие медицинских технологий, которое особенно ощутимо в разделе лекарственной терапии, рождает новые задачи по определению роли и места новых методик в диагностике и лечении различных патологий. Рак яичников не является исключением и также изобилует спорными и порой противоречивыми суждениями.
Более или менее четко определена тактика лечения первичного рака яичников, хотя и этот раздел содержит много вопросов. Напомним, что, согласно существующим сегодня рекомендациям, всем больным с впервые установленным диагнозом рекомендуется оперативное вмешательство в объеме тотальной абдоминальной гистерэктомии и двухсторонней сальпиногоофорэктомии с удалением большого сальника и выполнением стадирующих биопсий брюшины, парааортальных и тазовых лимфоузлов; при невозможности выполнения такого объема рекомендуется максимально возможная циторедукция. В послеоперационном периоде подавляющему большинству больных показана химиотерапия на основе производных платины. Исключение составляют больные с IА, В стадиями высокодифференцированного не светлоклеточного рака, у которых радикальное оперативное вмешательство является достаточным [5].
Забрюшинная лимфаденэктомия
Важным нерешенным хирургическим вопросом является необходимость выполнения и объем забрюшинной лимфаденэктомии. Эта манипуляция не входит в рекомендуемый стандартами объем оперативного вмешательства. Изучению этой проблемы при раннем и распространенном раке яичников посвящены два крупных исследования последних лет. Munro с соавт. ретроспективно оценили результаты лечения 6686 больных с I стадией, оперированных в период с 1988 по 2001 гг. Из них 4092 (61 %) больных имели IA стадию, 392 (5,9 %) – IB, 1840 (27,5 %) – IC и 362 (5,4 %) – неуточненную I стадию заболевания. Из общего числа больных лимфаденэктомия не выполнялась у 3823 человек, у 1533 больных при выполнении забрюшинной лимфаденэктомии были удалены менее 10 лимфоузлов, и у 1329 пациенток при выполнении лимфаденэктомии удалены 10 и более лимфоузлов (медиана числа удаленных лимфоузлов составила 9). Объем лимфаденэктомии (0, менее 10 и от 10 и более лимфоузлов) увеличил продолжительность жизни в подгруппе больных с IC стадией – 5-летняя выживаемость составила в подгруппах соответственно 72,8, 86,7 и 90,1 % – но не повлиял на продолжительность жизни при IA и IB стадиях. Расширенная лимфаденэктомия улучшила также показатели 5-летней выживаемости при светлоклеточном варианте (но не повлияла на этот показатель при всех других гистологических формах) и при низкодифференцированных опухолях по сравнению с I и II степенью дифференцировки. Это ретроспективное исследование указывает на целесообразность расширенных лимфаденэктомий при IC стадии [11].
На большом клиническом материале (15 320 больных с IIIB-IV стадиями рака яичников) был изучен также вопрос о необходимости лимфаденэктомии при поздних стадиях. Среднее число удаленных лимфоузлов в случае выполнения лимфаденэктомии составило в этом исследовании 6 [2]. Все больные были разделены на 4 группы в зависимости от объема лимфодиссекции: 0, менее 10, 10-20, от 20 и более. Выполнение лимфодиссекции и удаление большего числа лимфоузлов привело к увеличению 5-летней выживаемости как во всей группе, так и в каждой подгруппе (табл. 1).
Авторы делают вывод о том, что выполнение расширенных лимфодиссекций улучшает результаты лечения больных эпителиальными опухолями яичника.
Как уже упоминалось выше, с учетом биологических особенностей течения болезни практически всем больным, за исключением IA, В стадии высокодифференцированного не светлоклеточного рака, в послеоперационном периоде показано проведение системной лекарственной терапии на основе производных платины (с учетом спектра токсичности предпочтительным является карбоплатин): у больных с ранними (I-IIА) стадиями можно ограничиться монотерапией карбоплатином (AUC5-7), при распространенной болезни (IIB-IIIC стадии) рекомендуемым режимом является комбинация карбоплатина AUC5-7 в сочетании с паклитакселом 175 мг/м2 (3-часовая инфузия) 6 курсов с интервалом 3 недели [5].
Новые противоопухолевые препараты в первой линии химиотерапии
Отсутствие ощутимого прогресса в лечении рака яичников на протяжении многих лет объясняет стремление ученых усовершенствовать режим химиотерапии первой линии, а появление большого количества новых противоопухолевых средств заставляет продолжать поиск наиболее эффективной комбинации. Все это стало пусковым моментом в инициации исследования GOG-182, предварительные результаты которого были опубликованы в этом году. В данном исследовании новые противоопухолевые препараты подключались к стандартному, выбранному в качестве контроля, режиму «карбоплатин + паклитаксел», либо в качестве третьего компонента, либо использовались в виде чередующихся дуплетов (см. рисунок) [3].
В исследовании GOG-182 приняли участие 4312 больных эпителиальным раком яичников III-IV стадий после циторедуктивной операции. Основным критерием оценки эффективности лечения была продолжительность жизни. Средний возраст больных составил 57 лет, примерно у 75 % была серозная аденокарцинома и у 13 % – IV стадия болезни. Около 80 % больных получили запланированный объем химиотерапии полностью. Предварительные результаты исследования представлены в табл. 2.
Полученные данные наглядно демонстрируют тот факт, что добавление третьего компонента к стандартной комбинации карбоплатин + паклитаксел, а также чередование различных дуплетов не приводит к улучшению результатов лечения по сравнению с контрольной группой, при этом добавление третьего препарата в том или ином варианте серьезно усиливает гематологическую токсичность.
Таким образом, стандартом проведения первой линии химиотерапии остается комбинация карбоплатин + паклитаксел.
Поддерживающая химиотерапия
Большое количество споров ведется вокруг так называемой поддерживающей, или консолидирующей, терапии, которая, по мнению ее сторонников, должна отсрочить или вовсе предотвратить возникновение рецидива заболевания. Под термином «поддерживающая/консолидирующая терапия» понимается проведение дополнительных (свыше 6 стандартных) курсов химиотерапии у больных, достигших полной регрессии опухоли. Для уточнения целесообразности такого подхода было предпринято исследование, в котором больные, достигшие полной регрессии опухоли (отсутствие признаков болезни по данным КТ брюшной полости и СА-125 2 (трёхчасовая инфузия) каждые три недели. После включения в исследование 277 больных и промежуточного анализа результатов оказалось, что время до прогрессирования в группах 3 и 12 курсов лечения паклитакселом составило 21 и 28 месяцев соответственно (р = 0,023). На основании столь существенных различий был сделан вывод о том, что проведение поддерживающей терапии паклитакселом в течение года существенно улучшает результаты лечения больных раком яичников с полной регрессией после индукционной химиотерапии первой линии, и на этом исследование было досрочно прекращено [10]. Однако при дальнейшем наблюдении за больными оказалось, что длительность безрецидивного периода в обеих группах существенно сократилась (до 14 и 21 месяцев соответственно), а различие по этому показателю, хотя и оставалось статистически значимым, не оказывало существенного влияния на продолжительность жизни больных – имелась лишь тенденция к увеличению этого показателя в группе 12 курсов дополнительной терапии (табл. 4) [9]. Это послужило основанием для отказа от рекомендации проведения поддерживающей терапии. Интересным дополнительным выводом этой работы стал анализ результатов лечения в зависимости от уровня СА-125. Оказалось, что при концентрации менее 10 Ед/мл проведение 12 курсов поддерживающей терапии существенно увеличивало продолжительность жизни больных, и, наоборот, при концентрации более 10 Ед/мл проведение 12 курсов лечения не влияло на продолжительность жизни. Иными словами, поддерживающая терапия может быть полезной у больных с высокой чувствительностью опухоли к химиотерапии, так как концентрация СА-125 ниже 10 Ед/мл как раз и является косвенным свидетельством такой высокой чувствительности.
Аналогичные результаты были получены исследователями AGO и GINECO при использовании 4 дополнительных курсов лечения топотеканом после стандартной химиотерапии первой линии карбоплатином и паклитакселом. По числу участниц (n = 1308) это исследование является одним из самых крупных. Статистически значимых различий в показателях эффективности, времени до прогрессирования и общей выживаемости в сравниваемых группах получено не было [15].
Интраперитонеальная химиотерапия
Появление этого метода относится к 1978 г. и связано с именем R.L. Dedrick, который теоретически обосновал целесообразность и перспективность изучения интраперитонеального введения химиопрепаратов при раке яичников. Фактически такой вариант введения цитостатиков можно рассматривать как попытку интенсификации химиотерапии за счет повышения концентрации лекарства в брюшной полости. Однако эффект при интраперитонеальном введении реализуется только в поверхностном слое опухоли, поэтому при больших опухолевых массах использовать этот метод нецелесообразно. С этих позиций больные с небольшими, зачастую микроскопическими, резидуальными проявлениями болезни являются идеальной когортой для интраперитонеальной химиотерапии. В течение последнего десятилетия появились результаты в общей сложности 8 рандомизированных исследований, в которых оценивалась эффективность и переносимость интраперитонеальной химиотерапии в первой линии лечения рака яичников. Во всех исследованиях принимали участие больные, перенесшие хирургическое лечение. В 7 из них стандартный внутривенный режим химиотерапии сравнивался с комбинированным (внутривенным и интраперитонеальным) введением цитостатиков, в 8-м исследовании интраперитонеальная консолидирующая терапия сравнивалась с наблюдением без лечения, в этом исследовании приняли участие больные после хирургического вмешательства и стандартной индукционной химиотерапии. Из числа исследований, давность которых позволяет оценить отдаленные результаты, в большинстве работ продемонстрированы преимущества интраперитонеальной химиотерапии как в показателях безрецидивной (GONO, 2000; GOG-114/SWOG, 2001; EORTC-55875, 2003; GOG-172, 2006), так и общей (SWOG/GOG-104, 1996; GONO, 2000; GOG-114/SWOG, 2001; EORTC-55875, 2003; GOG-172, 2006) выживаемости. Между тем детальный анализ каждого из исследований обнаруживает в дизайне ряд изъянов, касающихся, главным образом, различий в дозовой интенсивности и продолжительности лечения в сравниваемых группах, что является принципиальным. Кроме того, остается целый ряд нерешенных вопросов, касающихся показаний для данного метода, выбора оптимального режима и продолжительности лечения, метода введения препаратов в брюшную полость, целесообразности сочетания с гипертермией и др. Все это не позволяет пока рекомендовать интраперитонеальный способ введения цитостатиков в качестве стандарта первой линии лечения. Между тем очевидно, что это реальный путь повышения эффективности лечения, который заслуживает нашего внимания и дальнейшего изучения [7].
Лечение рецидивов рака яичников
Современная химиотерапия при условии адекватного проведения позволяет добиться ремиссии заболевания примерно у 75 % больных, включая 40 % полных регрессий, однако хорошо известно, что примерно у 50 % больных в различные сроки (в среднем через 16-18 месяцев) возникают рецидивы. Терапия рецидивов представляет собой наиболее дискуссионный раздел онкогинекологии. Более или менее четко можно сформулировать лишь стратегические задачи, общие для подавляющего большинства онкологических больных с диссеминированной болезнью: терапия рецидивов носит паллиативный характер, и, с учетом этого, ее основными целями являются продление жизни и улучшение ее качества за счет уменьшения или, по возможности, полного устранения симптомов, обусловленных опухолевым ростом. Однако тактические вопросы, в частности кого, как и когда лечить по поводу рецидивов рака яичников, пока не решены, о чем свидетельствует полное отсутствие каких бы то ни было указаний на этот счет, например, в рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии, на которые мы ссылались выше.
Чем лечить рецидивы? Единственное более или менее устоявшееся положение касается деления рецидивов на платиночувствительные, возникшие по прошествии 6 и более месяцев после завершения предыдущей платиносодержащей химиотерапии, и платинорезистентные (к этой же группе примыкают и платинорефрактерные), возникшие в ближайшие 6 месяцев после окончания платиносодержащей химиотерапии или на фоне нее. В первом случае (платиночувствительные рецидивы) режим химиотерапии следующей линии должен базироваться на производных платины и может даже полностью повторить предыдущую комбинацию. Сложнее обстоит дело с платинорезистентными рецидивами, поскольку понятно, что назначение производных платины в этой ситуации бессмысленно и лечение должно проводиться с использованием других цитостатиков. В число кандидатов для лечения рецидивов входят таксаны (паклитаксел и доцетаксел, если они не использовались ранее), топотекан, липосомальный доксорубицин, гемцитабин, оксалиплатин (несмотря на то что он является производным платины, согласно данным литературы, может быть эффективным при резистентности к цис- и карбоплатину), пероральный этопозид, винорельбин, ифосфамид, альтретамин, тамоксифен; может обсуждаться также назначение экспериментальных препаратов в рамках клинических исследований. Из этого большого числа лекарственных средств преимущества, безусловно, имеют таксаны [14], однако сегодня значительная часть больных получают их в режимах химиотерапии первой линии. Что касается других препаратов, то, к сожалению, сегодня мы не располагаем убедительными данными, которые позволяли бы определить оптимальные режимы и последовательность использования цитостатиков, поскольку эффективность их сопоставима и колеблется в пределах 20-30 %, а прямые адекватно спланированные сравнительные исследования при рецидивах рака яичников не проводились. Прояснить ситуацию в известной степени могли бы результаты рассмотренного выше исследования GOG-182, несмотря на то, что оно касалось первой линии химиотерапии, однако, как мы уже говорили, предварительные данные пока не выявили преимуществ какого-либо из препаратов – участников этого исследования. Остается открытым и вопрос о количестве цитостатиков, включаемых в схему лечения рецидива: монотерапия или полихимиотерапия? Поэтому выбор варианта лечения платинорезистентных рецидивов по-прежнему остается делом произвольным и в нашей стране определяется в наибольшей степени доступностью лекарственных средств.
Большое количество споров связано с вопросом, когда начинать лечение рецидива. Ни для кого не секрет, что зачастую первым и единственным признаком прогрессирования при раке яичников является рост маркера СА-125. Этот маркер, не будучи строго специфичным для рака яичников (может быть повышен при других злокачественных новообразованиях, циррозе печени, перитоните, панкреатите, эндометриозе, лейомиоме матки, овариальных кистах, воспалительных процессах в малом тазу), является большим подспорьем при постановке диагноза (его уровень повышен более чем у 90 % больных с распространенным процессом) и в процессе лечения, помогая оценить эффект терапии и прогноз заболевания, а на этапе наблюдения в большинстве случаев является предвестником рецидива болезни [12, 16]. Действительно, примерно у 70 % больных повышение уровня СА-125 является первым и в течение некоторого времени может быть единственным проявлением болезни. Появление других клинических признаков рецидива, регистрируемых с помощью инструментальных методов исследования, и, тем более, возникновение жалоб может запаздывать на многие месяцы и, по данным литературы, составляет в среднем 4 месяца, колеблясь от одного до 27 (!) месяцев [17, 18].
В ряде регламентирующих документов (например, консенсус рабочей группы по раку яичников, 1993; митинг гинекологической онкологической группы (GOG), 1994) использование СА-125 в рутинной практике рекомендуется только для мониторинга эффективности лечения; какие-либо рекомендации относительно использования этого маркера при отсутствии других проявлений болезни, в т. ч. для ранней диагностики рецидива, а также для принятия решения о начале лекарственной терапии рецидива отсутствуют [1, 4]. В рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии, на которые мы ссылались выше, определение уровня СА-125 на этапе наблюдения рекомендуется производить при каждом визите, а его повышенный уровень является основанием для проведения инструментального обследования [5].
Нужно ли начинать лечение при маркерном рецидиве? Сегодня нет аргументов в пользу того, что немедленное или, наоборот, отсроченное начало терапии рецидива предпочтительно с точки зрения выигрыша в продолжительности жизни и улучшении ее качества. Что это означает для клинициста? Учитывая, что химиотерапия рецидивов является паллиативной и в т. ч. направлена на купирование симптомов, обусловленных опухолевым ростом, наиболее логичной при изолированном росте СА-125 представляется тактика наблюдения (без лечения) до появления жалоб или визуализируемых с помощью инструментальных методов проявлений болезни.
С другой стороны, принимая во внимание довольно четкую взаимосвязь между ростом СА-125 и последующим прогрессированием болезни, может обсуждаться немедленное начало противоопухолевой терапии. Однако следует учесть, что при этом мы будем фактически лечить некую «цифру на бумаге», поскольку на этом этапе у больной отсутствуют какие-либо жалобы, обусловленные проявлениями болезни, так как и самих-то проявлений болезни нет. Таким образом, памятуя об одной из двух стратегических задач – улучшении качества жизни, можно однозначно утверждать, что в этой ситуации мы его только ухудшим за счет побочных реакций химиотерапии. Между тем период изолированного роста СА-125, как указывалось выше, может быть довольно долгим, иногда многие месяцы, в течение которых пациентка могла бы вести полноценный образ жизни и не испытывать неудобств, связанных с лечением. Единственным аргументом в пользу немедленного начала химиотерапии в этой ситуации может быть тревожное состояние больной, обусловленное информацией о повысившемся уровне СА-125 и, безусловно, ухудшающее качество жизни. В этой ситуации необходимо детально обсудить с женщиной все возможные сценарии развития событий, и в том случае, если она продолжает настаивать на проведении лечения, как это ни парадоксально звучит, уступить ее просьбе. Здесь, однако, уместно еще раз обратить внимание читателей на неспецифичность маркера СА-125 и в качестве примера представить клиническое наблюдение M. Markman с соавт. [6], касающееся пациентки, у которой диагноз рецидива рака яичников был поставлен не только на основании повышенного СА-125, но и массивного объемного образования в брюшной полости. На фоне химиотерапии был отмечен смешанный эффект в виде выраженного падения уровня СА-125 при минимальном изменении со стороны объемного образования в брюшной полости, обуславливавшего интенсивный болевой синдром. Это послужило основанием для выполнения лапаротомии как для уточнения диагноза, так и устранения болевого синдрома. Итогом хирургического вмешательства было обнаружение в брюшной полости воспалительного псевдоопухолевого инфильтрата при полном отсутствии жизнеспособной опухоли. Этот же автор в более поздней публикации представляет ряд клинических наблюдений, также свидетельствующих о том, что уровень СА-125 не всегда может надежно отражать индивидуальные особенности течения болезни, темп прогрессирования и тяжесть симптомов и потому должен оцениваться критично при принятии решения о начале терапии, ее прекращении или изменении [18]. Иными словами, начиная лечение по поводу рецидива рака яичников, особенно только маркерного, необходимо иметь максимально возможную в данной клинической ситуации уверенность в правильности поставленного диагноза.
Некоторые специалисты предпочитают вообще не определять уровень СА-125 на этапе наблюдения до появления клинических проявлений болезни, и это не лишено здравого смысла, поскольку как раз и решает проблему постоянного эмоционального напряжения пациентки в ожидании результата анализа. В любом случае, пока не доказаны преимущества терапии маркерного рецидива, все рассмотренные варианты ведения больных, с определенными оговорками, имеют право на существование, однако еще раз подчеркнем, что проведение химиотерапии по поводу изолированного повышения СА-125 все-таки остается весьма спорным вопросом [4].
Большие надежды на решение этой проблемы связаны с исследованием OV05, единственным в своем роде, предварительные результаты которого ожидаются в 2008 г. Целью его как раз и является ответ на вопрос, когда же нужно начинать лечение рецидива рака яичников. В исследовании оценивается общая выживаемость и, что очень важно, качество жизни и экономические аспекты в двух группах больных: в первой группе лечение рецидива начинается немедленно при повышении СА-125, во второй группе химиотерапия назначается только по клиническим показаниям, и ни врачи, ни пациентки не информируются об уровне СА-125. Остается надеяться, что результаты этой работы прольют свет на один из наиболее дискутабельных вопросов в лечении рака яичников. Однако, если лечение маркерного рецидива не окажется более эффективным в отношении отдаленных результатов и качества жизни, это будет весомым аргументом в пользу отказа от определения СА-125 в процессе наблюдения за больными в ремиссии, поскольку, помимо финансовых затрат, эта процедура безусловно является причиной хронического стресса у значительного числа пациенток.
Какое количество линий химиотерапии нужно проводить при раке яичников? Зачастую бывает сложно отказать пациентке в продолжении лечения, хотя становится очевидным, что болезнь приобрела резистентность. S. Nishio с соавт. ретроспективно оценили эффективность химиотерапии третьей и четвертой линий у 183 больных с рецидивами рака яичников. В качестве терапии первой линии все больные получали режимы с включением таксанов и производных платины; 55 больных получили химиотерапию третьей линии с использование режимов на основе производных платины и/или таксанов (36 больных) или другие комбинации (19 больных). Эффективность химиотерапии третьей линии составила 34,5 % и существенно не зависела от продолжительности эффекта предыдущей линии (31,4 % и 37,3 % при длительности эффектов менее 6 месяцев и от 6 и более месяцев соответственно); медиана времени до прогрессирования составила 5 (1-19) месяцев, медиана продолжительности жизни – 12 (2-38) и существенно (р = 0,002) различалась в зависимости от продолжительности эффекта предыдущей химиотерапии (8 и 12 месяцев при длительности эффекта менее 6 и от 6 и более месяцев соответственно). Из 47 больных с прогрессированием после третьей линии химиотерапии 29 получили в дальнейшем четвертую линию химиотерапии, эффективность которой составила 27,5 %, медиана времени до прогрессирования – 3 (0-11) месяца. Медиана продолжительности жизни 18 больных, не получавших химиотерапию четвертой линии, была существенно (р = 0,01) ниже, чем у 29 больных, получавших ее: 2 (2-16) и 7 (2-25) месяцев соответственно. Таким образом, по мнению авторов, химиотерапия третьей и четвертой линий способна оказать влияние на продолжительность жизни, а эффект предыдущей линии лечения может предсказать ответ на последующую [13]. Между тем необходимы широкомасштабные проспективные исследования для того, чтобы подтвердить эту гипотезу.
Мы рассмотрели далеко не все дискуссионные аспекты терапии рака яичников и отнюдь не ставили целью дать ответы на все рассмотренные вопросы. Мы попытались лишь представить разные, порой противоположные, точки зрения и взглянуть на проблемы под другим углом, ведь лечение больного – это, в первую очередь, процесс творческий, требующий клинического мышления, и, конечно, не ограничивающийся слепым выполнением рекомендаций, пусть даже самых совершенных, поскольку проблемы реального пациента гораздо более многообразны и всегда индивидуальны, а поэтому, как правило, полностью не укладываются ни в одну классификацию или свод правил.
