Лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) - одна из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Прежде всего, это связано с особенными характеристиками опухоли:
НМРЛ является наиболее частым злокачественным новообразованием и причиной смерти от рака у мужчин, а так же одним из частых видов рака у женщин (23, 25).
НМРЛ представляет собой морфологически неоднородную группу, включающую в основном плоскоклеточный рак (70-75%), аденокарциному (20-25%) различной степени дифференцировки и другие, редкие формы рака легкого. Они объединяются в одну группу НМРЛ по органному принципу и близким отдаленным результатам. Вместе с тем каждая морфологическая форма имеет свои нюансы клинического течения, лечения и прогноза, которые видны, как правило, при групповом ретроспективном анализе, не проявляются при малом раке, нивелируются по мере прогрессирования опухоли и в целом имеют сегодня относительное практическое значение, однако весьма интересны в исследовательском плане.
Ежегодно в России заболевают раком легкого свыше 63000 человек, в том числе свыше 53000 мужчин. Более 20000, или 34,2%, выявляются в IV стадии заболевания, а погибает от рака легкого свыше 60 000 человек, что составляет более 20% от всех умерших от злокачественных новообразований.
В структуре онкологической заболеваемости мужчин России рак легкого занимает 1-е место, составляя 25%, его доля среди женщин - 4,3%. Стандартизованный показатель заболеваемости раком легкого мужчин России практически не изменился за последние 20 лет и составил в 1999 г. 66,0°/ оооо. У женщин отмечается та же тенденция, но на более низком уровне (6,9°/ оооо ) -
Известно, что в 1996 году в США от рака легкого умерло 158700 человек, примерно столько же в Западной Европе. В мире ежегодная смертность от этого заболевания составляет около 1 млн. человек.
В основном (70-80%) НМРЛ выявляется при значительном местнорегионарном распространении и наличии отдалённых метастазов. Приблизительно 40% больных находятся в стадии IB-IIIA и длительная выживаемость их составляет только 9-38% и зависит от стадии заболевания (20). В США 5-летняя выживаемость в целом составляет 13%. Если в момент выявления опухоль носит локальный характер, этот показатель повышается до 47%, но такая распространенность заболевания определяется лишь у 15% заболевших.
НМРЛ малочувствителен к существующим консервативным (лекарственному и лучевому) методам лечения.
Только 10-20% из вновь заболевших могут быть оперированы, из них радикальная операция возможна у 70-80% больных.
Современная классификация распространенности опухоли учитывает ее размер, локализацию, регионарное и отдаленное метастазирование.
Клиническое стадирование "cTNM" основывается на детальном обследовании пациента до начала лечения с использованием современных диагностических возможностей и является основополагающим (с учетом функциональных возможностей пациента) в выборе тактики лечения больного.
Патологическое или послеоперационное стадирование "pTNM" является более точным, заключительным. Оно позволяет при необходимости дополнить хирургическое лечение лучевой или лекарственной противоопухолевой терапией, скорректировать сроки мониторинга и является основой последующего изучения результатов различных методов лечения и других исследуемых показателей.
Современная международная классификация распространенности рака легкого (1997г.)
Т любое N любое M 1
Можно говорить, что интегральным клиническим фактором прогноза является распространенность опухоли, но исследования последних лет позволяют выделить ряд молекулярно-генетических факторов, которые имеют прямое отношение к канцерогенезу, опухолевой прогрессии, определяют рост опухоли, активность метастазирования и в конечном итоге уже сегодня во многом позволяют строить индивидуальный прогноз заболевания (5, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 18).
Единственным радикальным методом лечения НМРЛ остаётся хирургический. Именно поэтому, прежде всего, рассматривается вопрос о его использовании, и при отсутствии общеизвестных противопоказаний к операции, связанных с распространенностью опухоли или сниженными функциональными резервами, предпочтение отдается хирургическому методу. Вместе с тем его результативность ограничена тем, что большинство больных НМРЛ к моменту установления диагноза уже имеют местнораспространённый процесс или не диагностируемые микрометастазы. Максимально эффективен хирургический метод только у больных ранней стадией заболевания.
Хороший прогноз при прединвазивном внутриэпителиальном (C-r in situ) и микроинвазивном раке легкого (T 1 N 0 M 0 ). 5-летняя выживаемость достигает 92% и 80% соответственно.
Близкие результаты у больных с распространенностью опухоли при IA (T 1 N 0 M 0 ) стадии - 70-80%. Однако далее, уже при стадии IB, 5-летняя выживаемость статистически достоверно снижается, составляя 50-60%.
5-летние результаты хирургического лечения больных с большей распространенностью прогрессивно ухудшаются и их вряд ли можно считать удовлетворительными. Так, при llА и IIB (T 1 N 1 M 0 ; Т 2 N 1 M 0 ; Т 3 N 0 M 0 ) стадиях выживаемость находится в пределах 30-40 %, при IIIA ст. (T 1-3 N 2 M 0 ; Т 3 N 1 M 0 ) 15-20% и при IIIB (T 4 N любое M 0 ) стадии 10-12%.
Итак, после уточнения распространенности опухоли и общего обследования пациента перед клиницистом встает вопрос о выборе оптимального способа лечения больного.
Общепринятыми методами лечения больных НМРЛ сегодня являются:
- хирургический
- лучевой
- лекарственный
Лучевая терапия НМРЛ проводится по радикальной (СОД не менее 60 Гр.) или паллиативной программам. Радикальная лучевая терапия операбельных опухолей является альтернативой хирургическому лечению при отказе от операции из-за сниженных функциональных резервов или других причин. Роль паллиативной лучевой терапии сводится к облегчению клинических проявлений опухолевого роста. Использование лучевой терапии как с неоадъювантной, так и с адъювантной целями является предметом клинических исследований. В ряде работ показано преимущество предоперационного облучения в режиме среднего и крупного фракционирования при III стадии заболевания. В то же время метаанализ 9 рандомизированных исследований показал, что у больных I и II стадии адъювантная лучевая терапия существенно не влияет на показатели как безрецидивной, так и общей выживаемости. Результаты лучевой терапии могут быть улучшены при дополнительном проведении химиотерапии -метаанализ 11 рандомизированных исследований показал, что сочетание лучевой терапии и химиотерапии препаратами платины позволяет повысить результаты на 10% по сравнению с больными, получавшими только лучевое лечение (16, 19).
Целесообразность использования химиотерапии в лечении НМРЛ до недавнего времени являлась предметом дискуссий из-за низкой чувствительности опухоли к цитостатикам. Однако внедрение в клиническую практику препаратов платины (цисплатин, карбоплатин), этопозида, таксанов, винкаалкалоидов, гемцитабина, иринотекана изменили возможности лекарственного лечения как местнораспространённых, так и диссеминированных форм НМРЛ. Сегодня активно изучаются вопросы комбинированного лечения с использованием неоадьювантной химиотерапии. Концепция неоадъювантной химиотерапии, изучение новых лекарственных препаратов и новых схем лечения представляется многообещающей у больных операбельным немелкоклеточным раком легкого.
В целом стандартизированы и лечебные подходы в зависимости от распространенности опухоли.
При оккультном НМРЛ (Т х N 0 M 0 ), доказанном только наличием опухолевых клеток в мокроте или промывных водах бронхов, но не выявляемом другими методами, используется, как правило, динамическое наблюдение (рентгенография органов грудной клетки, компьютерная томография, бронхоскопия) до обнаружения первичной опухоли. Затем тактика лечения определяется в соответствии со стадией опухолевого процесса.
Стадия 0 (TisN 0 M 0 )
Пациенты с неинвазивной карциномой лёгкого нуждаются в хирургическом лечении с максимальной экономией лёгочной ткани. Возможно применение лобэктомии или экономной резекции в объёме сегментэктомии с удалением обязательно бронхопульмональных регионарных лимфатических узлов, во первых для уточнения распространенности опухоли, и во-вторых, как более анатомичной, чем клиновидная резекция, операции.
Альтернативным (при центрально расположенной опухоли протяженностью менее 1 см) может быть метод эндобронхиальной лучевой терапии, что практически исключает повреждение окружающих тканей.
Стадия IA, В (T 1 N 0 M 0 ; T 2 N 0 M 0 )
Ведущим методом лечения этой группы пациентов является хирургический в объеме лобэктомии. При заинтересованности устья долевого или дистальной части главного или проксимальной части промежуточного бронха может быть выполнена бронхопластическая операция с циркулярной резекцией пораженных бронхов. Окончатое (клиновидное) иссечение главного и\или промежуточного бронха с последующим ручным ушиванием дефекта вряд ли следует относить к бронхопластическим операциям. Как правило, функциональных противопоказаний к этим операциям нет. Использование так называемых максимально-минимальных операций - сегментэктомий, и тем более клиновидных резекций легкого, увлечение которыми сегодня прошло, не оправдано с онкологических позиций. В исследованиях группы EORTC, 1998 авторы считают, что хотя эти операции возможны, но показания к ним значительно сужены сочетанием старческого возраста и низких функциональных резервов дыхания даже при относительно удовлетворительном общем состоянии, что отмечается весьма редко. Мы полагаем, что если больной может перенести торакотомию, то он может перенести и лобэктомию, как полноценную онкологическую операцию.
При невозможности выполнения оперативного вмешательства следует обсудить вопрос о лучевой терапии (как дистанционной, так и эндобронхиальной), стремясь использовать радикальные суммарные дозы (60-70 Гр.). Целесообразность проведения химиотерапии при этой распространенности опухоли пока сомнительна.
Стадия llА (T 1 N 1 M 0 ) и IIB (Т 2 N 1 M 0 и ТзN 0 M 0 )
В пределах этой распространенности опухоли, когда уже отмечается метастазирование в регионарные лимфоколлекторы первого и второго порядка или поражение большей части главного бронха, или врастание в париетальную (медиастинальную) плевру, основным методом лечения является хирургический в объеме лоб- или пневмонэктомии, при необходимости, с резекцией заинтересованных структур. Отказ от хирургического лечения может быть обусловлен только тяжестью сопутствующих заболеваний и сниженными функциональными резервами. Альтернативным лечением в этих случаях является химио и/или лучевая терапия.
Стадия IIIA (Т 3 N 1 M 0 ; T 1-3 N 2 M 0 )
Представлена очень разнородной группой больных, куда включены пациенты с различной характеристикой первичной опухоли и метастатическим поражением лимфатических узлов первого, второго (бронхопульмональных и корня легкого) и третьего (средостения с одной стороны) порядка, как в виде одиночных подвижных лимфатических узлов, так и в виде множественного поражения или неподвижных конгломератов. Эти характеристики являются отражением качественно различных онкологических ситуаций, которые достаточно условно можно включить в одну стадию. Общим для всего многообразия опухолей включенных в IIIA стадию является быстрая реализация отдаленного субклинического метастазирования, что и определяет неудовлетворительные результаты хирургического лечения.
Выбор лечебной тактики у больных упомянутой распространенности - наиболее сложная задача, так как говорить о биологическом радикализме операции оснований еще меньше, чем при менее распространенных опухолях. Зачастую больных этой группы можно считать условно операбельными. Если в хирургическом пособии больному не отказано, то лечение этих пациентов должно планироваться с обязательным дополнительным использованием лучевой или химиотерапии, арсенал которой в последние годы значительно пополнился новыми препаратами и схемами. Последовательность применения этих методов в каждой субкатегории IIIA стадии во многом является предметом научных исследований.
Традиционно до самого последнего времени лечение этих больных либо ограничивалось лучевой терапией, либо начиналось с операции и дополнялось затем чаще лучевой, реже химиотерапией. Именно в этой группе больных было показано некоторое преимущество комбинированного лечения (операция + облучение или облучение+ операция) прежде всего за счет снижения частоты медиастинального рецидивирования.
Сегодня широко обсуждается вопрос о проведении неоадъювантной химиотерапии с использованием прежде всего производных платины, Гемзара, этопозида, таксанов, Навельбина, виндезина, ифосфамида и других препаратов. В ряде исследований показаны объективные эффекты предоперационной химиотерапии в виде уменьшения опухоли у 50-70% больных, увеличения выживаемости. В 10-15% после проведения неоадьювантной полихимиотерапии регистрируется полный эффект, подтвержденный морфологическим послеоперационным исследованием (3, 4, 6, 7, 15, 26, 27, 28, 35, 36).
Объём хирургического вмешательства у пациентов с этой стадией заболевания расширяется, чаще выполняется пневмонэктомия, но возможна и лобэктомия. Это определяется локализацией, размером новообразования, возрастом, общим состоянием, сопутствующей патологией. В то же время увеличивается число паллиативных операций. Зачастую приходится выполнять комбинированные операции с резекцией соседних органов из-за их истинного прорастания или спаяния с опухолью.
Пациентам, не подлежащим по тем или иным причинам хирургическому лечению, следует планировать лучевую терапию по радикальной программе и/или химиотерапию в самостоятельном варианте.
Исследования по изучению адъювантной химиотерапии после радикальных операций сегодня не позволяют высказаться о ее целесообразности. Так, М. Tonato, 2002 (34) сообщил результаты мультицентрового рандомизированного исследования, в котором изучалась адьювантная химиотерапия с использованием цисплатины, митомицина-С и виндезина (MVP) у 1209 больных I, II, III стадий. Многофакторный анализ при медиане наблюдения 63 мес. не выявил преимущества комбинированного лечения в таком варианте по сравнению с хирургическим.
Стадия IIIВ (Т 4 N любое М 0 )
Хирургическое лечение у больных НМРЛ IIIB стадии, как правило, не проводится, так как не обеспечивает адекватного лечебного эффекта. Лечебная тактика предполагает проведение химиотерапии, лучевой терапии или комбинации этих двух методов. Пациентам с хорошим общим состоянием (индекс Карновского >70%) целесообразно проведение комбинированной терапии. В 52 рандомизированных исследованиях показано, что химиолучевая терапия позволяет достоверно увеличить показатели 2-летней выживаемости на 4%. При этом предпочтение отдаётся химиотерапии (препаратам платины в комбинации с винорельбином или паклитакселом, или этопозидом, или ифосфамидом, или доксорубицином) (24, 30). При наличии выпота в плевральной полости рекомендуется внутриплевральное введение цитостатиков или склерозирующих препаратов.
Больным с IIIB стадией в неудовлетворительном общем состоянии и невозможностью проведения химиотерапии лечение ограничивается симптоматической и/или паллиативной лучевой терапией с целью облегчения симптомов заболевания (кашель, одышка, боли).
Вместе с тем, появляются исследования (13), в которых проводятся обнадеживающие попытки включения в лечение этих больных хирургического метода. Авторы сообщают, что после химиолучевого неоадъювантого лечения (2 цикла цисплатин+5-фторурацил+винбластин + 42 Гр.) 40 пациентов у 73% был отмечен клинический эффект и они были оперированы. Если общая 5-летняя выживаемость составила 19%, то среди успешно оперированных - 28%, а при отсутствии метастазов в лимфатические узлы средостения - 42%.
Очевидно, что больные IIIB и IIIA стадий по ряду прогностических параметров очень близки. Основным из них является метастазирование IIIB и IIIA в лимфатические узлы средостения, что указывает на возможность отдаленного микрометастазирования. Именно поэтому сегодня отдаленные результаты у больных с такой распространенностью после неоадъювантного лечения и радикальной операции ассоциированы с 30% (и более) 5-летней выживаемостью только при отсутствии поражения лимфоузлов средостения вне зависимости от значения символа Т на момент операции.
Стадия IV (Т любое N любое M 1 )
Лечение больных IV стадией немелкоклеточного рака легкого следует расценивать только как паллиативное или симптоматическое. Это может быть полихимиотерапия (которая эффективнее монохимиотерапии), химиолучевая или лучевая терапия. Выбор варианта лечения зависит от общего состояния больного, количества и локализации метастазов. Продолжительность и частота лечебных эффектов, выживаемость больных практически одинакова и не зависит от схемы химиотерапии. Больные в удовлетворительном общем состоянии с небольшим числом метастазов имеют, как правило, лучший лечебный эффект.
Понятно, что описанные стандарты лечения больных в зависимости от распространенности опухоли необходимы, однако, на наш взгляд, наиважнейшим является стандартизация объема хирургического метода. И если сегодня практически достигнуто взаимопонимание в вопросе выполнения пневмонэктомии или резекции легкого, прошло увлечение так называемыми максимально-минимальными операциями (сегментэктомия и атипичные резекции легкого), то в вопросе, касающегося объема вмешательства на внутригрудных (регионарных) лимфоколлекторах, особенно при отсутствии их видимого поражения (то есть выполнение систематической превентивной медиастинальной лимфодиссекции), и небольших опухолях, до сих пор остается разночтение. В меньшей степени эти разногласия сохраняются при увеличенных медиастинальных лимфоузлах.
Так, существует мнение Sugi К. et al. (32), что при периферическом раке легкого размером не более 2см нет необходимости выполнения лимфодиссекции средостения, так как выживаемость в этой группе больных такая же, как и при расширенных операциях.
В то же время Takizawa Т et al. (33), считают выполнение систематической лимфодиссекции обязательным у всех пациентов с 1 стадией немелкоклеточного рака легкого, но местоположение первичной опухоли определяет анатомические области средостения, где лимфодиссекция обязательно должна быть выполнена.
Izbicki JR. et al. (17), предлагают выполнять системную медиастинальную лимфодиссекцию лишь в случае метастатического поражения лимфоузлов средостения, установленного интраоперационно при срочном гистологическом исследовании.
Okada M et al. (21, 22), в 37,6% случаев наблюдал "прыгающие" метастазы в лимфатические узлы средостения, а при локализации опухоли в верхней доле в 47,7% случаев имелись прыгающие метастазы в лимфатические узлы верхнего средостения или аортальные, но ни в одном случае не наблюдалось метастазов в нижнее средостение. По мнению авторов, при локализации опухоли в верхних долях легкого обязательно должна выполняться лимфодиссекция верхнего средостения и аортальной области. Этот объем не требуется при расположении опухоли в нижних долях при отсутствии метастазов в лимфатические узлы корня и бифуркационные. Бифуркационные лимфатические узлы имеют важное прогностическое значение, и прыгающие метастазы должны быть определены как метастазы, которые перескакивают бифуркационные узлы в дополнение к N 1 узлам.
Мы согласны с мнением Schinkel С. et al. (31), которые считают, что не существует никаких стандартов оценки необходимости выполнения систематической медиастинальной лимфодиссекции. Авторы изучили 270 пациентов с систематической медиастинальной лимфодиссекцией и установили, что у пациентов с № в 81% случаев были обнаружены "прыгающие" метастазы, и расположение первичного опухолевого очага не позволяет определить закономерность и степень вовлеченности в процесс лимфатических коллекторов средостения. Авторы рекомендуют как стандартную процедуру выполнение ипсилатеральной лимфодиссекции при немелкоклеточном раке легкого.
Кроме того, критерии резектабельности и нерезектабельности в лечении, прежде всего, местнораспространенного рака во многом зависят от установок клиник, индивидуальности хирурга, возможности уточняющей диагностики.
На наш взгляд, 40-летний опыт РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН наглядно отражает динамику развития взглядов, результатов и совершенствование хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого.
Для удобства анализа материал распределен на 3 группы и хронологически соответствует 1960-1979 г. 1980-1989 г. и 1990-1999 г. Очевидно, что операции, выполненные в указанных временных интервалах, различны по своим представлениям об онкологическом радикализме, хирургической технике, возможностям реанимационно-анестезиологического обеспечения. Сопоставление наблюдений в указанных группах позволяет провести оценку эффективности радикальных операций, выявить изменения их результатов, вследствие внедрения новых методик (прежде всего -систематической медиастинальной лимфодиссекции), повышающих радикальность хирургических вмешательств, показать как общие характеристики, закономерные для НМКРЛ, так и выявить достоверные различия, произошедшие в онкохирургии рака легкого за 60-е - 90-е годы.
Более чем из 3000 операций, выполненных в 1960-1999 г. отобраны 2775 больных, имеющие сведения о последующем клиническом течении заболевания и установленый морфологический вариант немелкоклеточного рака легкого. За этот период выполнено: 2365 (85,2%) радикальных, 164 (5,9%) паллиативных и 246 (8,9%) эксплоративных вмешательств. Из числа радикальных операций анализированы 1132 (47,9%) пневмонэктомии, 1152 (48,7%) лоб- и билобэктомии и 81 (3,4%) экономные резекции легкого (атипичные и сегментэктомии). 850 вмешательств выполнены в 60х-70х, 915 - в 80-х и 600 - в 90-х годах. Общая резектабельность составила 91,1% незначительно различаясь по десятилетиям.
Очевидно, что за 30-летний период менялись наши представления о хирургических подходах к объему операций. И если в 70-е и начале 80-х годов большинству больных выполняли пневмонэктомии, то позднее свое законное место заняли резекции легкого - лоб- и билобэктомии. Мы прошли период увлечения экономными операциями - атипичными резекциями доли и типичными сегментэктомиями. Понятно, что показания к ним были ограничены относительно небольшими периферическими образованиями (в основном T1N 0 ) и определялись прежде всего функциональным состоянием больного. Остается стабильным число эксплоративных операций 8-10% ежегодно. Это связано с неполной диагностической предоперационной информацией или пределами диагностических методов.
Следует отметить, что в 1960-79 гг. выполнялись в основном обычные (стандартные) лоб-и-пневмонэктомии, когда расширение границ вмешательства на путях лимфооттока делалось лишь вынужденно, при наличии определявшихся в средостении метастазов. В 1980-89 гг. мы стали выполнять операции расширенные по принципиальным соображениям, а систематическое превентивное удаление клетчатки и лимфоузлов средостения внедрено в РОНЦ в 1990-99 гг. Наиболее важное изменение в характеристике анализируемых наблюдений - это значительное увеличение частоты операций, расширенных на путях лимфооттока (и метастазирования): 9,0; 40,9; 92,9% от числа выполненных вмешательств, соответственно указанным временным интервалам. Методика медиастинальной лимфодиссекции соответствует классическим разработкам отечественных и зарубежных исследователей. Пораженное легкое удалялось, как правило, где это анатомически возможно, en-block с клетчаткой и лимфоузлами средостения, а именно - из паратрахеальной, аортокавальной областей (до уровня и выше vv. brachiocephalicae), бифуркации трахеи, параэзофагеальной зоны. Медиастинальная лимфодиссекция начинается с обязательной перевязки и пересечения дуги непарной вены, сопровождается обнажением магистральных сосудов, нервов, других анатомических образований средостения. Основной технической особенностью является "острое" оперирование ножницами от сосуда. Исключена работа тупферами - "тупо", что повышает анатомичность выполнения и абластичность вмешательства. У 18 больных, в 90-х годах, для операции и расширения границ медиастинальной лимфодиссекции использовали полную продольную стернотомию. Этот доступ позволяет полноценно удалять клетчатку и лимфоузлы верхнего средостения и надключичных областей.
Показательно также, что в 1990-1999 из 600 радикальных операций 156 (26%) пациентам выполнены расширеннокомбинированные вмешательства, в том числе 63 с резекцией перикарда, 65 бифуркации трахеи (у 52 циркулярная и у 13 клиновидная резекция), 10 - левого предсердия, 3 - верхней полой вены, 8 -диафрагмы и 7 - грудной стенки.
Анализ показателей в хронологических группах свидетельствует, с одной стороны, о типичных общих характеристиках в анализируемых выборках, с другой о выраженных различиях. Эти различия подтверждают достоверное расширение показаний к хирургическому лечению, а также улучшение непосредственных и отдаленных результатов радикальных операций.
Общие характеристики анализируемых групп соответствуют данным литературы. Соотношение мужчин и женщин представлено как 8:1. Возраст определен по классификации экспертов ВОЗ: относительно молодой (до 45 лет), средний (45-59 лет), пожилой (60 лет и старше). Обращает внимание достоверное различие в частоте пожилого возраста среди радикально оперированных в 60-90-х годах: 27,8; 33,7 и 40,7%, что прежде всего определяется совершенствованием предоперационной подготовки, анестезиологического и послеоперационного обеспечения.
Морфологические формы опухолей установлены по международной классификации новообразований МКБ-0 (ВОЗ, 1976). Преобладал (70,8%) плоскоклеточный рак. Частота аденокарциномы составила 24,7%, крупноклеточного рака 2,0%. Среди опухолей смешанной структуры определялись сочетания плоскоклеточного и железистого рака.
Из 2775 наблюдений у 1468 (52,8%) опухоль локализовалась в правом, у 1307 (47,0%) - в левом легком; преимущественно поражались верхние доли (59,9%).
Первично-множественный рак легкого выявлен у 53 (1,9%) пациентов - синхронный рак с двусторонним поражением у 5 (0,2%) и метахронный (второй) рак легкого диагностирован при последующем наблюдении у 48 (1,7%) из 2775 оперированных больных.
Первичная множественность рака легкого и других злокачественных опухолей выявлена у 135 (4,9%) больных. У 13 (0,5%) - синхронно с обнаружением рака легкого, у 122 (4,4%) - метахронно (из них у 60 до выявления, а у 62 (2,2%) - после лечения по поводу рака легкого).
Из 2359 радикальных операций центральный рак диагностирован у 1250 (53%), периферический - у 1109 (47%) больных. Общепринятые представления о том, что периферическая опухоль легкого является аденокарциномой, справедливо почти у каждого второго больного (479 - 43,2%), а то, что при центральном раке чаще диагностируется плоскоклеточная форма, соответствует истине в 89,8% случаев. В то же время, у женщин значительно превалировала периферическая клинико-анатомическая форма -84,1%.
Стадии определены по V изданию TNM (1997): I диагностирована у каждого второго (51,7%), II и III - у 25,3 и 22,4% радикально оперированных, IV стадия установлена вследствие выявления в удаленном препарате второго опухолевого узла (в другой доле) - у 17 (0,6%) больных. Обращает внимание уменьшение частоты pTNM - I стадии (59,8; 50,9; 41,3%), увеличение частоты pTNM- III A (10,4; 22,1; 23,0%) и pTNM-llIB стадии (2,1; 1,6; 11,5%). Очевидно, что операции в 90х годах выполнялись при достоверно большей распространенности процесса (частота pTNM-lll А и В составила 34,5%).
Следует отметить тенденцию расширения показаний к операциям с паллиативной целью. Частота паллиативных операций составила 3,2-7,3-11,7%.
Комбинированное лечение проведено 350 (14,8%) больным. Частота проведения дополнительной лучевой и/или химиотерапии, в том числе и лимфохимиотерапии (2), в 60-70-х, 80-х и 90-х годах сопоставима и составляла 12,1; 17,2; 15,2%. Лучевая и/или химиотерапия назначались, разумеется (не в плане комбинированного лечения), при выявлении прогрессирования опухоли после считавшихся радикальными операций.
Расчеты продолжительности жизни выполнены актуариальными методами [1], которые, как известно, позволяют использовать для анализа выживаемости (и определения вероятности дожития до контрольного 5-летнего срока) все сведения о выбывших больных. Из 916 оперированных в 1960-79 гг. 205 пережили 5 лет, а 62 выбыли в течении первого-пятого послеоперационного года. Предлагаемая форма записи числа наблюдений для актуариального расчета в данном случае: 205/62/916. Среди оперированных в 1980-89 и 1990-99 гг. число наблюдений составило: 269/94/942 и 86/370/665 соответственно.
РЕЗУЛЬТАТЫ и ОБСУЖДЕНИЕ
Основные показатели результативности хирургического лечения рака легкого - это непосредственные (послеоперационные осложнения и летальность) и отдаленные результаты (выживаемость). Очевидно, что в силу развития смежных медицинских дисциплин и наших взглядов в течение указанного периода времени мы сегодня можем оценить динамику развития и прогресс хирургического лечения рака легкого.
Показательна тенденция к снижению общей послеоперационной летальности: после лобэктомий она составила соответственно 4,8-3,0 и 1,8%, но остается высокой после пневмонэктомий. Снизившись с 13,1% в 60х-70х до 8,1%, в 80е годы она практически стабилизировалась и в 90е годы составила 7,6%. Следует подчеркнуть, что стабилизация послеоперационной летальности после пневмонэктомий происходит при значительном расширении возрастных границ и объемов хирургического вмешательства.
Анализ структуры послеоперационных осложнений в последнее десятилетие показал, что в целом только у 3,0% больных развивается такое грозное осложнение, как недостаточность швов бронха. Причем, после резекции легкого это осложнение сегодня является казуистическим, составляя 0,8% (2 из 227 операций). После пневмонэктомии, даже в расширенном ее варианте, частота этого осложнения составила 4,5% (18 из 396 операций); 8 из 18 больных умерли от гнойносептических осложнений). Такое тяжелое осложнение, как послеоперационное кровотечение, развилось у 14 (2,1%) больных, 5 из них умерли от геморрагического шока и связанных с ним осложнений. Эти наиболее тяжелые осложнения во многом определяются субъективными факторами и существует, безусловно, резерв для уменьшения их частоты, прежде всего за счет повышения индивидуального мастерства хирурга. В целом же, среди 34 из 670 (5,1%) больных, умерших от различных осложнений после радикальных и паллиативных операций, 19 (55,8%) умерли от "нехирургических" осложнений (инфаркт миокарда, ТЭЛА, пневмония единственного легкого и т. д.).
Результаты лечения известны у 2189 (92,6%) больных. Следует отметить, что кроме сведений о сроке жизни (дате смерти) 615 (26,0%) пациентов, у 1574 (66,5%) известны данные о наличии/отсутствии прогрессирования опухоли, а также о характере такого прогрессирования, и о последующем противоопухолевом лечении. Эта последняя группа пациентов представляет особый интерес. Прогрессирование опухоли диагностировано у 754 из 1574 (47,9%) больных. При этом были выявлены как "местные" проявления заболевания (главным образом метастазы в средостении) у 386/754 (51,2%), так и "отдаленные", метастазы - в различных органах - у 570 из 754 (75,6%) больных. Анализ по хронологическим интервалам выявляет в целом некоторое уменьшение частоты прогрессирования (54,0; 46,6; 41,1%), преимущественно за счет его "местных" проявлений, то есть - в зоне ранее выполненного хирургического вмешательства (61,0; 52,2; 31,4% t=8,0), что свидетельствует, на наш взгляд, о повышении радикальности операций.
Это подтверждается сведениями о дальнейшем клиническом течении заболевания, анализом проявлений прогрессирования опухоли после считавшихся радикальными лоб-и-пневмонэктомий. Так, из 850 оперированных в 60-70-х годах у 384 (45,2%) диагностированы метастазы; при этом у 191/384 (49,8%) выявлены "местные" проявления опухоли в зоне ранее выполненного хирургического вмешательства, как изолированные (21,4%), так и сочетанные с отдаленными метастазами (28,4%).
В 80-х годах прогрессирование выявлено так же часто - у 439/915 (48,0%), в том числе метастазирование в лимфатические узлы средостения из них в целом у 241/439 (55,0%) больных соответственно. Изолированное поражение средостения выявлялось у 18,7%, а сочетанное у 36,3% пациентов.
В 90-х годах повышение радикальности операций, прежде всего, за счет внедрения систематической медиастинальной лимфодиссекции, нашло отражение в тенденции к уменьшению частоты прогрессирования опухоли. Оно выявлено у 228 из 600 (37,7%), а метастазы в средостении диагностированы у 59 из 228 (25,9%) больных. Причем изолированное поражение средостения отмечено только у 8,8%, а сочетанное с отдаленными метастазами у 17,1% пациентов.
Основное положение нашего исследования о том, что выполнение превентивных систематических расширенных операций является решающим условием повышения радикализма и направлено на расширение хирургического метода, сегодня основывается на следующем:
- во-первых, на снижении послеоперационной летальности, что позволяет расширять границы хирургического метода даже у больных пожилого возраста.
- во-вторых, на знании закономерностей лимфодинамики и лимфогенного регионарного метастазирования в зависимости от локализации опухоли в легком; последовательности метастазирования, его нарушении и развития "прыгающих" метастазов;
- в-третьих, на высоком регионарном метастатическом потенциале рака легкого и значительной ошибочности как предоперационной рентгенологической, так и интраоперационной мануальной и визуальной оценки метастатического поражения внутригрудных лимфоузлов;
- в-четвертых, современные иммуногистохимические исследования позволяют выявить микрометастазы в регионарных лимфоузлах, не определяемые на светооптическом уровне;
- в-пятых, выполнение полноценной систематическом медиастинальной лимфодиссекции дает возможность максимально объективизировать внутригрудную распространенность опухоли и реально повышает радикализм хирургического лечения.
Это особенно подтверждается анализом результатов операций, выполненных при I (T 1-2 N 0 M 0 ) и II стадиях НМКРЛ, когда хирургический метод в значительной степени может еще контролировать радикализм лечения. Различия 5-летней продолжительности жизни проявились не менее демонстративно (р<0,01; log-rank test), чем при анализе без выделения стадий. Выживаемость составила: 41,6; 45,8; 62,4% и 22,4; 34,2; 47,0% соответственно хронологическим группам (рис. 1, 2, 3,).
