Важнейшим этапом лечения раннего рака молочной железы является адъювантная терапия. Системная терапия с использованием цитостатиков или гормональных препаратов после хирургического удаления опухоли способна увеличивать как безрецидивную, так и общую выживаемость больных. Рандомизированные исследования, проведенные в Европе и США в конце 70-х годов, убедительно показали, что химиотерапия улучшает прогноз больных пременопаузального возраста с наличием метастазов в региональные лимфоузлы(1;2). Впоследствии назначение тамоксифена продемонстрировало улучшение отдаленных результатов лечения по сравнению с контролем в группе больных пожилого возраста(3;4). Эти результаты стимулировали поиск оптимальных режимов проведения системной терапии и определение показаний к ее проведению в зависимости от факторов прогноза(5). До недавнего времени адъювантная химиотерапия была зарезервирована для больных с метастазами в подмышечных лимфоузлах с сохранной менструальной функцией. Исследованиями последних лет значительно расширены показания к проведению химиотерапии.
Адъювантная химиотерапия у постменопаузальных больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы.
Считалось, что для больных в постменопаузе с метастазами в подмышечные лимфоузлы и наличием рецепторов эстрогенов в опухоли препаратом выбора является тамоксифен. В исследовании Fisher et al. больным старше 50 лет с наличием положительных рецепторов назначали либо тамоксифен в течение 5 лет, либо 4 курса химиотерапии комбинацией доксорубицин и циклофосфан с последующим приемом тамоксифена в течение 5 лет(6). Сочетание химиотерапии и тамоксифена достоверно увеличило продолжительность безрецидивной и общей выживаемости. В исследовании Albain et al.(7) больным в постменопаузе с положительными рецепторами проводилось лечение тамоксифеном на продолжении оставшейся жизни или 4 курса химиотерапии СAF с последующим назначением тамоксифена или одновременный прием тамоксифена и проведение 4 курсов СAF. В настоящее время известны лишь предварительные данные, где группы химиотерапии и тамоксифена были объединены для сравнения с приемом одного тамоксифена. Показано, что больные, получавшие химиогормональное лечение, имели достоверно большую безрецидивную выживаемость, сведения о продолжительности жизни не были представлены.
Результаты мета-анализа показали, что проведение химиотерапии больным старше 50 лет с метастазами в подмышечные лимфоузлы достоверно увеличивает 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 5,4% (с 38% в группе без химиотерапии до 43,4% в группе химиотерапии) и на 2,3% 5-ти летнюю общую выживаемость (с 46,3% до 48,6% соответственно)(8). Таким образом, накапливается все больше данных о целесообразности проведения адъювантной химиотерапии больным в постменопаузе с наличием метастазов в лимфоузлах. Это является терапией выбора у больных с отрицательными рецепторами к эстрогену и прогестерону в опухоли. Однако, и при положительных рецепторах проведение химиотерапии, в первую очередь с включением антрациклинов, с последующим назначением тамоксифена улучшает результаты лечения. Вероятно, назначение тамоксифена можно считать достаточным для проведения адъювантной терапии у больных с высоким содержанием рецепторов эстрогенов или прогестерона (>50 фмоль/мг белка). Проведение адъювантной терапии тамоксифеном показано также у больных старше 70 лет.
Адъювантная химиотерапия у больных с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах.
Ранее у больных с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы адъювантная химиотерапия не проводилась. В настоящее время в литературе опубликовано несколько важнейших рандомизированных исследований, результаты которых послужили основанием для рекомендаций по лечению больных с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах. В исследовании NSABP B-209. в которое включено около 3000 больных с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах и положительными гормональными рецепторами, назначали тамоксифен в течение 5 лет, комбинированную химиотерапию в составе метотрексата и 5-фторурацила в течение 6 месяцев с последующим назначением тамоксифена в течение 5 лет или 6 курсов СMF с последующим приемом тамоксифена в течение 5 лет. Если объединить две химиотерапевтические группы, то проведение химиотерапии достоверно увеличило безрецидивную (p<00.1) и общую (p=0.03) выживаемость по сравнению с назначением тамоксифена. Результаты исследования B-20 ставят вопрос о необходимости проведения химиотерапии с последующим назначении тамоксифена всем больным раком молочной железы с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах и наличием гормонорецепторов в опухоли. Требуется более детальный анализ результатов лечения по данному протоколу у больных с размерами опухоли менее 1 см и у пациенток старшей возрастной группы (старше 70 лет).
Известны также предварительные данные другого очень интересного исследования – Intergroup 102(10). В этом исследовании 4406 больных были разделены на две группы: низкого риска (первичная опухоль менее 1 см или менее 2 см с наличием рецепторов к эстрогенам или прогестерону, но с низкой пролиферативной активностью) и высокого риска (наличие хотя бы одного из следующих признаков: первичная опухоль более 2 см, отсутствие рецепторов, высокий индекс пролиферативной активности). Больные с низким риском служили контролем, и после выполнения оперативного лечения их только наблюдали. Больным с высоким риском назначали 4 различных режима лечения: CMF, CMF + тамоксифен в течение 5 лет, CAF или CAF + тамоксифен в течение 5 лет. Это исследование преследовало две цели. Во-первых, можно ли сегодня на основании общепринятых и доступных факторов прогноза выделить группу больных с хорошим прогнозом, не нуждающихся в проведении адъювантной терапии. Во-вторых, определить, какая адъювантная терапия оптимальна для больных с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах. 5-летняя безрецидивная (89%) и общая (96%) выживаемость в группе низкого риска свидетельствуют о том, что на основании простых и доступных в клинике прогностических факторов можно с высокой долей вероятности определить принадлежность больной к той или иной группе и избежать ненужного проведения адъювантной терапии. В группе высокого риска было показано, что химиотерапия с включением антрациклинов достоверно эффективнее комбинации CMF как с точки зрения безрецидивной, так и общей выживаемости (р.=0.03). Добавление тамоксифена не улучшило результаты лечения всей группы больных, но достоверно увеличило безрецидивную и общую выживаемость у больных с положительными рецепторами.
Оптимальный режим для проведения адъювантной химиотерапии.
Несомненно, золотым стандартом адъювантной химиотерапии остается комбинация CMF в том виде, в котором ее предложил Джанни Бонадонна с приемом циклофосфана per os в течение 14 дней1. В последнее время появились различные модификации CMF за счет отказа от использования пероральной формы циклофосфана и перехода на в/в введение (однодневный СMF, в/в введение препаратов в 1 и 8 дни и т.д.). Goldhirsch et al.(11) проанализировали результаты совместного применения тамоксифена и химиотерапии по схеме CMF у больных в постменопаузе. Они обнаружили, что химиогормональное лечение улучшает результаты лечения по сравнению с тамоксифеном только в случае использования классического CMF, в котором циклофосфан назначался в течение 14 дней per os. В тех исследованиях, где были использованы различные модификации CMF, совместное применение с тамоксифеном не приводило к улучшению отдаленных результатов. Поэтому для проведения адъювантной терапии следует использовать классический CMF.
Можно ли улучшить результаты адъювантной химиотерапии за счет включения наиболее эффективных препаратов, в частности антрациклинов, для лечения метастатических форм? Многочисленные исследования, посвященные сравнению CMF и антрациклин-содержащих комбинаций, не дали основания сделать вывод о том, что включение антрациклинов достоверно улучшает результаты лечения больных. Хотя показатели безрецидивной и общей выживаемости при использовании антрациклинов были выше, эта разница не достигала статистически достоверной.
Исследование NSABP B-15 было посвящено сравнению эффективности антрациклин-содержащих комбинаций с классическим CMF (прием циклофосфана per os, 6 курсов лечения каждые 4 недели)12. В качестве сравниваемого режима авторы выбрали комбинацию AC (доксорубицин 60 мг/м 2 в/в и циклофосфан 600 мг/м 2 в/в однократно каждые 3 недели 4 курса). В третьей группе больные сначала получали 4 курса АС, а затем спустя 6 месяцев 4 курса СMF с в/в введением циклофосфана. По данным 4-х летнего наблюдения отдаленные результаты лечения больных были одинаковыми во всех трех группах. Авторы сделали вывод о том, что реиндукция CMF не улучшает результаты лечения. Однако, несмотря на равнозначные результаты комбинаций AC и CMF, был сделан вывод о целесообразности использования АС. Во всех последующих исследованиях в качестве контрольной группы NSABP использовала назначение 4 курсов АС. Преимущество АС авторы видят в более короткой продолжительности терапии (АС заканчивается на 63 день от начала химиотерапии, а СМF - на 154 день). При проведении всего запланированного объема лечения АС (4 курса) само введение препаратов занимает 4 дня, в то время как при CMF (6 курсов) - 84 дня. Для купирования тошноты и рвоты при использовании АС противорвотные назначались в течение 12 дней, а при CMF в течение 84 дней. Добавьте сюда более редкую необходимость визитов к врачу при получении АС, и станет понятно, что как экономически, так и практически комбинация АС более оправдана, удобна и проста как для больных, так и для медперсонала. Более короткая продолжительность адъювантной терапии без потери эффективности приобретает особую актуальность в свете необходимости проведения лучевой терапии большинству больных в связи с выполнением органосохраняющей операции. В этом случае целесообразно начинать проведение лучевой терапии сразу после окончания адъювантной химиотерапии. Считается, что основное преимущество CMF перед комбинациями с включением антрациклинов - это отсутствие алопеции, которая крайне болезненно воспринимается большинством женщин. Исследование В-15 показало, что при назначении CMF у 71% пациенток наблюдалась алопеция, из них у 41% она носила выраженный характер (II и более степень по классификации ВОЗ).
По данным мета-анализа 11 рандомизированных исследований (около 7000 больных), сравнивавших эффективность CMF и антрациклин-содержащих комбинаций, последние уменьшают риск развития рецидива на 12 % и смерти на 11% по сравнению с CMF8. Это приводит к улучшению 5-летней безрецидивной выживаемости на 3,2% (с 54,1% при CMF до 57,3% при использовании антрациклинов) и 5-летней общей выживаемости на 2,7% (с 68,8% до 71,5%). Большее число больных и длительный срок наблюдения позволят выявить, небольшую добавку за счет применения антрациклинов к безрецидивной и общей выживаемости больных раком молочной железы, а также четко определить риск возникновения сердечной недостаточности и острого миелоидного лейкоза, обусловленного антрациклинами.
Делаются попытки включения в режимы адъювантной химиотерапии и других активных при лечении рака молочной железы цитостатиков, таких как таксаны или винорельбин. В настоящее время известны предварительные данные большого рандомизированного исследования, в котором 3170 больным с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы (из них 62% в пременопаузе) получали химиотерапию с использованием комбинации АС. Контрольной группе проводили 4 курса АС каждые 3 недели, экспериментальной группе после этого назначали паклитаксел в дозе 175 мг/м 2 каждые 3 недели 4 курса. Анализ результатов после 18 месяцев наблюдения показал, что добавление паклитаксела достоверно уменьшает риск развития прогрессирования на 22% и смерти на 26% по сравнению с контрольной группой(15). Аналогичные исследования проводятся с использованием препарата доцетаксел.
Оптимальная стратегия проведения адъювантной терапии больным раком молочной железы постоянно совершенствуется. Многие нерешенные вопросы являются стимулом для планируемых многоцентровых рандомизированных исследований. Итогом недавно проведенных исследований стали более широкие показания к проведению адъювантной химиотерапии. Еще недавно химиотерапия была показана только больным в пременопаузе с метастазами в подмышечные лимфоузлы. В настоящее время только больным с низкой степенью риска при отсутствии метастазов в подмышечные лимфоузлы и больным старшей возрастной группы (старше 70 лет) с положительными рецепторами не показано проведение химиотерапии. Для всех остальных групп больных независимо от менструального и рецепторного статуса и состояния подмышечных лимфоузлов доказана целесообразность проведения химиотерапии.
С увеличением числа больных в рандомизированных исследованиях стало очевидно небольшое (не более 5% прибавки безрецидивной и общей выживаемости) преимущество антрациклин-содержащих комбинаций над CMF8;(10). Учитывая меньшую продолжительность терапии (4 однодневных курса каждые 4 недели), простоту введения и удобство для пациентов и медперсонала, становится понятным, почему комбинации с включением антрациклинов постепенно вытесняют CMF. При этом стало очевидным, что классический CMF с приемом циклофосфана per os обеспечивает лучшие результаты лечения, чем многочисленные его модификации с внутривенным введением(11). Подчеркивается важность проведения адъювантной химиотерапии с определенной интенсивностью. Уменьшение доз препаратов и/или интервалов между курсами ведет к неизбежной потере эффективности терапии.
Появились первые свидетельства целесообразности использования в качестве адъювантной химиотерапии новых противоопухолевых препаратов, зарекомендовавших себя при лечении больных с метастатическим процессом, например таксанов. Гормональная терапия тамоксифеном широко используется как самостоятельно, так и в комбинации с адъювантной химиотерапией. Оптимальной с точки зрения противоопухолевой эффективности и токсичности является ежедневная доза препарата 20-30 мг при продолжительности приема не менее 5 лет (14). Целесообразность более длительного приема препарата изучается в проводящихся в настоящее время исследованиях.
Остается открытым вопрос о роли выключения функции яичников у больных в пременопаузе с положительными рецепторами.
Можно надеяться, что в ближайшие годы онкологи получат в свои руки новые эффективные лекарственные препараты для лечения рака молочной железы, применение которых адъювантно предотвратит прогрессирование болезни и смерть у наибольшего числа больных.
