Самая загадочная опухоль детского возраста, как с клинической так и с биологической точек зрения. В структуре всей онкологической заболеваемости нейробластома составляет 7-11% от общего числа злокачественных опухолей у детей, занимая четвертое место после острых лейкозов, опухолей цнс и злокачественных лимфом. Частота нейробластомы составляет 0,85-1,1 на 100000 детей до 15 лет. Возрастное распределение нейробластомы на всем протяжении детства неоднородно и частота диагностики уменьшается по мере взросления ребенка. У детей первого года жизни нейробластома - самая частая злокачественная опухоль, заболеваемость ею в этом возрасте составляет 6,1 на 100 000 детей до года. Заболеваемость нейробластомой в возрасте от 1 года до 5 лет составляет 1,7 на 100 000 детей, а в возрасте от 5 до 10 лет - 0,2 на 100000 детей этого возраста.
Название "нейробластома" предложено J.Wright, который в 1910 году показал, что ряд опухолей забрюшинного пространства и заднего средостения имеют четкое морфологическое сходство с тканью развивающейся симпатической нервной системы. Источником опухолевого роста при нейробластоме являются элементы симпатической нервной системы, поэтому теоретически нейробластома может возникнуть практически в любом месте организма, где присутствуют симпатические ганглии или параганглии.
Нейробластома - типичный представитель эмбриональных опухолей, поэтому преимущественно она диагностируется у детей раннего возраста (средний возраст к моменту диагностики составляет 2 года). 90% случаев диагностируется до 5-летнего возраста. Однако эта опухоль может возникать и у подростков и даже у взрослых, хотя и крайне редко. Преобладание опухолей симпатической нервной системы у малышей обусловлено особенностями развития этой системы у человека, поскольку формирование симпатических ганглиев не заканчивается во внутриутробном периоде и клеточное строение их становится таким же, как у взрослых (Рис.10-1), только к 5 годам жизни ребенка. Естественно, что при большой интенсивности и напряженности процессов роста и развития симпатической нервной системы создаются условия для возникновения опухолевой пролиферации.
По данным ряда авторов, частота нейробластомы "in situ", которую находят в надпочечниках детей в возрасте до 3-х месяцев, умерших от других причин, составляет приблизительно 1:200. Поскольку у гораздо меньшего количества детей в последующем развивается классическая нейробластома, потенция к спонтанной регрессии нейробластомы "in situ" должна быть очень высокой. Хотя нужно иметь в виду, что поскольку нейробластические узлы могут быть нормальным этапом эмбрионального развития, четкое подразделение между истинной нейробластомой "in situ" и примитивными нейробластическими клетками неврального гребешка может быть невозможным в ряде случаев. Причина возникновения нейробластомы неизвестна, хотя все же несомненно, что злокачественный процесс связан с изменениями в ДНК клеток. Эти изменения и их влияние на прогноз отражены в таблице 10-1:
Хорошо известно, что характеристики, связанные с благоприятным прогнозом, выявляются при 1,2 и 4S стадиях процесса. Тогда как эуплоидность ДНК, делеция короткого плеча 1 хромосомы (del 1p 36, 2-3) и N-myc-амплификация регистрируются при распространенных и неблагоприятных в плане прогноза стадиях (3 и 4). В связи с этим сегодня серьезно обсуждается вопрос, не являются ли прогностически благоприятные стадии ней робластомы (1,2 и 4S) и прогностически неблагоприятные (3 и 4) разными биологическими типами заболевания.
Биология
Нейробластома принадлежит к группе эмбриональных опухолей, таких как гепатобластома, нефробластома, эмбриональная рабдомиосаркома. Все они характеризуются манифестацией в раннем возрасте, имеют сходные цитоморфологические характеристики, свойственные эмбриональным опухолям. Нейробластому отличают ряд специфических, уникальных черт ее биологического поведения, не свойственных другим злокачественным опухолям.
1. Способность к спонтанной регрессии.
В клинической практике хорошо известны примеры, когда у грудных детей с классической картиной нейробластомы 4S стадии (как правило, с массивным поражением печени) наблюдается инволюция злокачественного процесса примерно с 4-месячного возраста. Лишь очень небольшая часть таких больных нуждается в минимальной химиотерапии или лучевой терапии для "индукции" процесса регрессии. До сих пор неизвестен никакой маркер, который определяет перелом в течение заболевания от прогрессии к регрессии. Неизвестно также, почему у ряда больных до 1 года с, казалось бы, 1У-S стадией процесса не наступает регрессии опухоли. Не определены также и факторы, вызывающие этот процесс у групп больных нейробластомой, не принадлежащих к категории 4S стадии.
2. Способность к дифференцировке ("созревание").
Еще одно удивительное свойство опухолевых клеток нейробластомы было замечено при культуральном ее исследовании: культура клеток, взятых из агрессивно растущей опухоли, в процессе культивирования приобретала черты дифференцирующейся нервной ткани. Различные агенты способны индуцировать этот процесс in vitro: ретиновая кислота, так называемый, фактор роста нервной ткани, некоторые цитостатики, папаверин. Однако до сегодняшнего дня не было сообщений об успешной индукции процесса дифференцировки in vivo. Первое клиническое наблюдение "созревания" симпатогониомы в доброкачественную ганглионейрому через 10 лет после установления диагноза и без какого-либо лечения описано еще в 1927 году. По данным немецких авторов (F.Berthold) дифференцировка злокачественных нейробластом в доброкачественные опухоли происходит довольно редко (1:1150), хотя и убедительно.
3. Способность к стремительному агрессивному развитию и бурному метастазированию.
Основными факторами, относящимися к несомненным маркерам прогрессии, являются N-myc- амплификация и делеция 1 пары хромосомы (1р). Клиническое разнообразие нейробластом сопровождается определенными генетическими нарушениями: количественными изменениями ДНК, амплификацией протоонкогена N-myc и делецией короткого плеча хромосомы 1. Вообще говоря, число хромосом (содержание ДНК) делит эти опухоли на 2 группы. Диплоидные опухоли чаще встречаются у старших детей, тогда как триплоидные опухоли преимущественно регистрируются у детей до 1 года.
Клиническая картина
Клиническая картина заболевания зависит от локализации первичной опухоли, от наличия и локализации метастазов, от количества вазоактивных веществ, продуцируемых опухолью. Основными жалобамися являются боль (у 30-35%), лихорадка (25-30%), потеря веса (20%). Наличие жалоб и их число, главным образом, зависит от стадии заболевания. Так, по данным немецких коллег, бессимптомное течение нейробластомы было зарегистрировано у больных с 1 стадией в 48% случаев, с 2-ой стадией- у 29%, с 3 - у 16%, с 4 - лишь у 5%, при 4S - у 10% больных. Поражение шейно-грудного отдела симпатического ствола рано вызывает синдром Горнера, что делает возможным сравнительно раннюю диагностику опухоли, возникающей из этих отделов. Локализация опухоли в заднем средостении может стать причиной навязчивого кашля, дыхательных расстройств, деформации грудной стенки, может вызвать дисфагию, а у малышей - частые срыгивания. Поражение костного мозга влечет за собой анемию и геморрагический синдром. Характерен симптом "очков" с экзофтальмом при поражении ретробульбарного пространства у детей с 4 стадией заболевания. Метастазы в кожу имеют синюшно-багровую окраску и плотную консистенцию. При локализации процесса в забрюшинном пространстве пальпация выявляет бугристую, каменистой плотности, практически несмещаемую опухоль (ранняя фиксация опухоли происходит из-за быстрого врастания в спинно-мозговой канал через межпозвоночные отверстия). Распространение опухоли из грудной полости в забрюшинное пространство через диафрагмальные отверстия вызывает тот же симптом "песочных часов" или "гантелей".
Принципиально нейробластома может возникнуть в любом органе, имеющем симпатическую иннервацию, но типичными источниками опухолевого роста при нейробластоме являются симпатический нервный ствол на всем его протяжении и мозговое вещество надпочечников (рис.10-2). Приблизительно 40% опухолей возникают в надпочечниках, 30% исходят из поясничного отдела симпатического ствола, 15%- из грудного отдела, 3% - из тазовых параганглиев, 1%- из шейного отдела.
На долю нетипичных локализаций или нейробластом с неустановленным первичным очагом приходится по данным разных авторов от 5 до 15% (рис.10-3). Наиболее характерна клиническая картина при забрюшинной (самой частой) локализации опухоли: плотная практическая несмещаемая опухоль. Очень часто выражены общие симптомы: потеря веса, слабость, костные и суставные боли, анемия, лихорадка. Довольно часто ребенок долго обследуется по поводу костных болей с диагнозами: артриты, эпифизиты - ревматоидного или неспецифического характера, до той поры, пока не разовьются общие симптомы заболевания.
Повышение артериального давления может быть связано либо с избыточной секрецией опухолью катехоламинов, либо со сдавлением почечных сосудов. Некупируемая диаррея, симптом, хотя и редкий, может долго маскировать истинную причину кишечных расстройств.
Неврологическая симптоматика может быть выражена у детей, чья опухоль локализуется паравертебрально с проникновением в спинно-мозговой канал, либо при первичной интраспинальной локализации.
Специфическая группа больных, имеющих мозжечковую атаксию, что обычно связано с локализацией первичной высоко дифференцированной опухоли в средостении, имеет хороший прогноз. Механизм токсического влияния на мозжечек не ясен. Предполагается его иммунологическое происхождение вследствие перекрестной реактивности аутоантител между нейробластомой и нервной тканью мозжечка. Нистагм, который сопровождает это состояние, дал название синдрому "пляшущих глаз".
К сожалению, более половины больных к моменту диагностики имеют 4 стадию процесса, т.е. у них выявляются отдаленные метастазы (табл. 10-3)
Легкие - орган наиболее часто поражаемый при 4 стадии любой злокачественной опухоли, при нейробластоме поражаются исключительно редко.
Диагностика.
Согласно международным критериям диагноз нейробластомы может быть установлен по гистологическому исследованию биопсийного материала, полученного из первичной опухоли, (либо из метастазов), или при выявлении поражения костного мозга в сочетании с повышенным содержанием катехоламинов или их дерриватов: ванилилминдальной (ВМК), гомованилиновой (ГВК) кислот и дофамина в крови или в моче. Уровни ВМК и ГВК повышены у 85% больных и уровень дофамина - у 90% больных с нейробластомой. Уровень экскреции катехоламинов не влияет на прогноз, тогда как высокое соотношение ГВК: ВМК (зависимость прямо пропорциональна) свидетельствует о наличии низко дифференцированной опухоли и связано с худшим прогнозом.Страница 191
Маркеры опухоли.
Нейробластома принадлежит к той категории детских опухолей, при которых используются опухолевые маркеры как для диагностики, мониторинга в процессе лечения и как прогностические факторы.
Сугубо специфичными и легкоопределяемыми являются метаболиты катехоламинов: ВМК, ГВК и Дофамин (ДА). Уровень этих веществ определяется в суточной моче и в сыворотке крови ребенка. Диагностически значимыми является повышение содержания ВМК, ГВК и ДА в 3 раза в сравнении с возрастной нормой. Интересно, что метод определения дериватов катехоламинов в моче чувствительнее приблизительно на 15%, чем в сыворотке крови. В случае ложно-отрицательных результатов определения метаболитов катехоламинов (что встречается приблизительно у 15% больных) помощь в диагностике окажет определение содержания в сыворотке крови нейрон-специфичной энолазы (NSE), фермента, определяемого в нейронах. В 1981 году K.Tapia показал, что опухоли нейрогенного происхождения имеют высокое содержание NSE. Повышенное содержание этого фермента в сыворотке крови характерно не только для нейробластомы, но и для других опухолей нейроэктодермального происхождения (ПНЕТ, саркома Юинга), при опухоли Вилмса, некоторых видах лейкемий. Уровень содержания NSE в сыворотке имеет и прогностическое значение, так величина NSE более 80-100нг/мл свидетельствует о крайне неблагоприятном прогнозе. Еще одним биохимическим маркером нейробластомы является ферритин. У ряда больных нейробластомой уровень ферритина повышен, причем его количество в сыворотке прямо пропорционально обьему опухолевой массы. Известно, что ферритин обладает некоторыми биологическими эффектами, отрицательно отражающимися на иммунитете больного и поэтому повышенное содержание ферритина тоже связано с ухудшением прогноза у больных нейробластомой.
Фермент лактат-дегидрогеназа (ЛДГ) не принадлежит к специфичным для нейробластомы маркерам, но ее содержание в сыворотке имеет прогностическое значение для этих больных: повышенный уровень ее чаще отмечается при распространенных стадиях заболевания, что, вероятно, и обьясняет связь повышенного уровня ЛДГ с неблагоприятным прогнозом. Может быть, уровень ЛДГ лишь отражает скорость пролиферации опухоли и поэтому при распространенных процессах с заведомо неблагоприятным прогнозом регистрируется высокий уровень ЛДГ.
Другими маркерами нейробластомы являются Ганглиозид GD2, нейропептид Y и Хромогранин А. Выявление этих маркеров методом иммуногистохимии служит критерием диагностики нейробластомы, а их влияние на прогноз заболевания изучается.
Схема определения степени распространения опухолевого процесса.
1. Место первичной опухоли - УЗИ, КТ, МРТ.
2. Грудная клетка - рентгенография, КТ.
3. Брюшная полость - УЗИ, КТ.
4. Остеосцинтиграфия с Те 99 и последующая рентгенография выявленных очагов гиперфиксации изотопа.
5. Сцинтиграфия с 131 J метайодбензилгуанидином (MJBG)*.
6. Аспирационная биопсия костного мозга (из 4-8 мест).
7. Трепанбиопсия костного мозга с гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями.
8. Биопсия очагов, подозрительных на метастазы опухоли.
При рентгенографии и КТ выявляются характерные кальцификаты в ткани опухоли (что является хорошим прогностическим признаком) и количество которых увеличивается при положительном ответе опухоли на химиотерапию (Рис. 10-5).
Гистология
Существует несколько гистологических классификаций морфологического строения нейробластомы (Shimada, Huge, Joshi), которые основаны на степени дифференцировки опухоли: от высоко дифференцированной и менее злокачественной ганглионейробластомы до недифференцированной мелко круглоклеточной высокозлокачественной нейробластомы.
В типичных случаях опухоль состоит из мелких однородных круглых клеток с гиперхроматиновым ядром, окруженным минимальным количеством цитоплазмы. Для нейробластомы характерно образование псевдо-розеток, называемых розетками Homer-Wright: это своеобразная морфологическая структура, образованная по периферии ядрами нейробластов с расположенными по центру эозинофильными фибриллами. Опухоль часто содержит большие участки некроза. Интерстициальные кровоизлияния относительно часто встречаются в менее дифференцированных опухолях. Диффузная инфильтрация лимфоцитами характерна для более дифференцированных опухолей. Наличие кальцификатов - характерный признак нейробластомы, и их количество может увеличиваться в процессе хорошего ответа опухоли на терапию.
Нейробластома принадлежит к семейству мелко-кругло-клеточных опухолей и при простой световой микроскопии морфологу часто очень сложно выявить природу опухоли, тем более, что в разных срезах опухоли гистологическая картина может значительно отличаться по клеточности, признакам созревания и дифференцировки и по количеству стромы. Для точной верификации диагноза практически всегда необходимо проведение иммуногистохимического исследования.
Для верификации диагноза неоспоримую помощь окажет и цитогенетическое исследование: 70% нейробластом имеют делецию или реаранжировку короткого плеча 1 хромосомы, что однозначно коррелирует с плохим прогнозом. Стадирование.
Исход заболевания определяется, главным образом, стадией заболевания. Многие годы клиницисты пользовались клинической классификацией Evans, которая в настоящее время заменена международной классификацией (INSS), принятой в 1993 году и представляющей собой модификацию классификации Evans.
По данным различных клиник распределение стадий у диагностированных больных с нейробластомой: 1 стадия -1-4%, 2 стадия -10-15%, 3 стадия - 20-25%, 4 стадия - 50-60%. У детей до года распределение стадий: 1 стадия - 20-25%, 2 стадия-14-15%, 3 стадия -20-25%, 4 стадия -15-20%, 4Sстадия - 20-25%. Иными словами, детские онкологи в подавляющем большинстве имеют дело, главным образом, с больными, имеющими распространенный процесс. Лечение.
При лечении нейробластомы применяются все три метода противоопухолевого лечения: химиотерапия, лучевая терапия и хирургический метод.
В лечении больных с локализованными 1 и 2А стадиями чаще всего бывает достаточным радикальное удаление опухоли. Наличие микроскопической резидуальной опухоли, по данным многих авторов, практически никогда не ведет к возникновению рецидива или к метастазированию, что отличает нейробластому от большинства других солидных опухолей. Крайне важно производить биопсию регионарных лимфатических узлов с обеих сторон от опухоли для точного установления стадии заболевания. У больных с 2В стадией необходимо дополнительно к удалению опухоли использовать химиотерапию и облучение очага и вовлеченных лимфатических узлов. Больные с 3 стадией заболевания уже в дебюте имеют нерезектабельную опухоль, поэтому необходима предоперационная химиотерапия, которая приводит к значительному уменьшению размеров опухоли, иногда даже до возможности ее радикального удаления. В случае неполного удаления лучевая терапия на ложе удаленной опухоли может помочь справиться с резидуальной опухолью. Современные программы химиотерапии и совершенствование хирургической техники (микрохирургия) дают возможность излечивать до 60% больных с 3 стадией нейробластомы.
Больные с 4 стадией заболевания, которые составляют большинство больных, имеют худший прогноз, 5-летняя выживаемость даже при использовании современных программ химиотерапии составляет не более 20%. Прогностическую роль для больных с 4 стадией нейробластомы имеет локализация метастазов: дети, имеющие метастазы только в отдаленные лимфатические узлы имеют гораздо лучший прогноз, чем больные с костными метастазами. В лечении этой группы больных с крайне неблагоприятным прогнозом даже использование мегадозной химиотерапии (мелфалан, вепезид) и тотального облучения тела с аутологичной трансплантацией костного мозга не принесло ожидаемых результатов. В настоящее время проводятся исследования по применению нового класса химиотерапевтических препаратов (ингибиторов топоизомеразы 1, таких как топотекан и иринотекан) и иммунотерапии у больных с резистентными формами нейробластомы и при прогрессировании заболевания. (Детский госпиталь St.Jude, США)
В современных стандартных режимах химиотерапии используются препараты платины (цисплатин, карбоплатин), эпиподофилотоксины (VP-16, VM-26), дакарбазин, адрибластин, циклофосфан, ифосфамид, винкалкалоиды (винкристин, виндезин).
По данным разных авторов выживаемость больных с нейробластомой в целом составляет около 50% (49-55%), по стадиям: 1 стадия - 100%, 2 стадия - 94%, 3 стадия 60% (67-57%), 4 стадия - 10-20%. 4S стадия - 75%.
4S стадия нейробластомы
Эта ситуация встречается почти исключительно у детей в возрасте до 1 года. Несмотря на наличие отдаленных метастазов в кожу, печень и костный мозг в этом возрасте очень часто наблюдаются спонтанные регрессии через несколько месяцев от момента диагностики. Первичная локализация чаще всего - надпочечник с малым размером опухоли. Необходимо подчеркнуть, что дети до 1 года, имеющие метастазы в кости или в отдаленные лимфатические узлы должны рассматриваться, как имеющие 4 стадию заболевания, и должны лечиться более интенсивно, хотя прогноз у таких больных много лучше, чем у старших детей с 4 стадией процесса.
Несмотря на принципиально хороший прогноз у малышей с 4S стадией, некоторые больные могут погибать из-за дыхательных расстройств, вызванных сдавлением грудной клетки огромной печенью. При опасности развития дыхательных растройств применяется облучение печени в низких дозах (4-8Гр) или химиотерапия малыми дозами (винкристин и циклофосфан). У части больных (примерно в 10% случаев) процесс может прогрессировать до классической 4 стадии процесса, но чаще всего это можно предвидеть, анализируя наличие отрицательных прогностических факторов - маркеров опухоли.
Массовый скрининг
Определение уровня дериватов катехоламинов в суточной моче детей в возрасте 6 месяцев используется в ряде стран для доклинического выявления нейробластомы. Данные японских исследователей наиболее оптимистичны (выявление ранних стадий заболевания), однако данные исследователей из Франции, Германии и Англии, США более сдержаны, поскольку существует мнение, что методом скрининга выявляются и те опухоли, которые могут спонтанно регрессировать и поэтому существует опасность "перелечивания" маленьких больных.
