3.1. ХИМИОТЕРАПИЯ (ХТ).
Термин химиотерапия означает использование цитотоксических агентов, т.е. лекарств, токсичных для клеток. Химиотерапевтические средства назначаются или по одному - режим монохимиотерапии или в комбинациях - полихимиотерапия. Эти медикаменты могут использоваться как единственный метод лечения злокачественных опухолей или в сочетании с другими методами противоопухолевой терапии (хирургическим и лучевой терапией).
Назначение химиотерапии требует от врача и всего медперсонала знаний по механизму действия цитостатиков, правил их хранения и применения, а также знаний о непосредственных, отсроченных и отдаленных последствий их использования. Врач обязан информировать больного и его родителей обо всех возможных осложнениях применения того или иного цитостатика.
Расчет доз химиопрепаратов производится не на килограмм массы тела, как это принято в общей педиатрии, а на квадратный метр поверхности (м2), что для цитостатиков является более адекватным.
Клеточный цикл.
Знание нормального клеточного цикла необходимо для понимания механизма действия различных цитостатиков. Клеточный цикл состоит из 5 периодов (Рис. 3.1-1): Go- неактивная фаза отдыха клетки. Цикл начинается с периода G1 (постмитотический период), когда происходит подготовка к производству ДНК, в период S- фазы (фазы синтеза) происходит удвоение количества ДНК для того, чтобы в фазу М (митоза) образовались две дочерние клетки, идентичные родительской. G2 - премитотический период, в который происходит синтез белка и РНК.
Число опухолевых клеток, находящихся в фазе Go, может быть значительным фактором для возникновения рецидива, поскольку практически все химиотерапевтические агенты действуют только на фазы "работающей" клетки. Клетки в фазе покоя нечувствительны к ХТ. Таким образом, может формироваться первичная резистентность опухоли к ХТ. Чем более интенсивно клетки "работают", т.е. делятся, тем более они будут чувствительны к ХТ, при этом абсолютно неважно, злокачественные это клетки или нормальные.
Опухолевые клетки могут отклоняться от течения нормального клеточного цикла, делясь не на две дочерние клетки, а образуя большее количество дочерних клеток, либо формируя аномальные хромосомные наборы. Кроме того, опухолевые клетки не реагируют на влияние рост-ингибирующих факторов, которые регулируют пролиферацию нормальных клеток. На рисунке 3.1-2 показана нормальная эволюция покоящейся стволовой клетки от фазы покоя через активный клеточный цикл до следующей фазы покоя, во время которой могут происходить процессы созревания или дифференцировки клетки.
Клетки костного мозга и ЖКТ практически непрерывно пролиферируют и поэтому подвергаются отрицательным эффектам ХТ намного больше, чем другие ткани. Токсический эффект ХТ на эти две ткани - может быть, главный лимитирующий фактор переносимости ХТ.
Химиопрепараты могут быть разделены на 3 категории:
1.Препараты, действующие на определенных фазах клеточного цикла;
2.Препараты, действующие на все фазы клеточного цикла;
3.Препараты, имеющие другой механизм действия (не на уровне клеточного цикла).
Цель ХТ - разрушить все опухолевые клетки, поэтому обычно назначается комбинация препаратов с различным механизмом действия, работающих как на уровне клеточного цикла, так и вне его для достижения потенциально оптимального эффекта.
Антиметаболиты.
Эти препараты имеют сходство с естественными веществами, участвующими в репликации клеток. Их механизм действия состоит в конкуренции или блокировании естественных компонентов клеточного цикла.
Метотрексат (МТХ)
Синтез пуриновых нуклеотидов, тимидилата и аминокислот серина и метионина зависит от наличия редуцированных фолатов, или тетрагидрофолатов (FH4). Дигидрофолат редуктаза (DHFR) - фермент, ответственный за поддержание внутриклеточного FH4. Метотрексат очень сходен по структуре с фолиевой кислотой и является ингибитором DHFR. Присутствие МТХ вызывает аккумуляцию фолата в неактивной окисленной форме, что ведет к клеточной гибели. Существует ряд возможных механизмов клеточной резистентности к МТХ:
1. Амплификация DHFR-гена приводит к увеличению уровня внутриклеточного DHFR, таким образом перекрывается действие МТХ на этот фермент;
2. Специфичность (тропность) DHFR к МТХ может быть снижена путем малейших повреждений в структуре фермента;
3. Нарушение транспорта МТХ в клетку.
Назначение фолиевой кислоты (лейковорина) через 24-36 часов после инфузии МТХ обрывает действие МТХ и позволяет клеткам продолжать нормальное деление. Такая методика позволяет применять очень высокие дозы МТХ при условии адекватной "защиты" клеток. Уровень МТХ в сыворотке крови должен тщательно мониторироваться для того, чтобы регулировать дозу лейковорина. Высокие дозы МТХ используются при лечении ОЛЛ, НХЛ и имеют целью повысить проникновение МТХ через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. При остеосаркоме использование высоких доз МТХ позволяет повысить концентрацию МТХ в ткани опухоли.
Возможные осложнения:
-мукозиты;
-диарея;
-миелосупрессия;
-гепатотоксичность;
-дерматиты;
-лейкоэнцефалопатии (особенно в сочетании с облучением);
-нефротоксичность (при высоких дозах).Страница 163
5-флюороурацил -5-FU.
Это вещество требует внутриклеточного превращения в его активные компоненты: флюороуридин трифосфат (FUTR) и 5-флюородеокси-уридилат (5FdUMP). Первый встраивается в ядерную РНК, ингибирует образование РНК и подавляет ее функцию. 5FdUMP связывает фермент тимидилат-синтетазу (TS), таким образом, ингибируя образование деокситимидин трифосфата (dTTP) - обязательного предшественника ДНК. Устойчивость к нему может развиться в результате отсутствия ферментов, необходимых для активации 5-FU или вследствие амплификации TS-гена, приводящей к повышенному уровню этого фермента.
Возможные осложнения:
-мукозиты;
-диарея;
-миелосупрессия (слабая).
Цитарабин.
Цитарабин (цитозин арабинозид, Аra-C) структурно очень схож с природным цитидиновым нуклеозидом, деоксицитидином. Он метаболизируется внутри клетки до активной формы Ara-CTP, и конкурируя с деоксицитидин трифосфатом (dCTP), ингибирует ДНК-полимеразу, таким образом, препятствуя репликации ДНК. Он также включается в ДНК и подавляет транскрипцию ДНК. Механизмы развития резистентности к цитарабину включают снижение активности ферментов, повышение внутриклеточного пула dCTP и повышенную способность опухолевых клеток элиминировать Ara-CTP (Рис. 3.1-4).
Возможные осложнения:
-миелосупрессия;
-тошнота и рвота (при высоких дозах);
-энцефалопатии (при высоких дозах);
-мукозиты (редко);
-диарея (редко);
6-меркаптопурин (6-МР) и 6-Тиогуанин (6-TG).
Эти вещества имеют сходство с пуриновыми нуклеотидами гипоксантином и гуанином. После внутриклеточной активации и их превращения в "ложные" нуклеотиды, они встраиваются в ДНК, что ведет к ошибкам в репликации ДНК и развитию краевых разрывов, частота которых коррелирует со степенью токсичности препаратов. В клетках, устойчивых к 6-МР, отсутствует активирующий фермент гипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераза (HGPRTase). Тиопурин метилтрансфераза (ТРМТ) преобразует 6-МР в активную форму. У некоторых больных, особенно часто у мальчиков, имеется повышенный уровень ТРМТ и, следовательно, количество цитотоксических 6-ТG -нуклеотидов у них снижено. И напротив, очень низкий уровень ТРМТ будет связан с плохой переносимостью 6-МР (Рис. 3.1-5). Аллопуринол, блокируя фермент ксантин-оксидазу, повышает токсичность 6-МР.
Возможные осложнения:
-миелосупрессия;
-гепатотоксичность.
Алкилирующие агенты.
Цитотоксичность алкилирующих агентов связана с их способностью образовывать ковалентные связи с основаниями ДНК. Точный механизм цитотоксического действия пока не установлен, но считается, что это происходит из-за разрывов связей внутри молекулы ДНК, что в конечном итоге вызывает ошибочное считывание ДНК-кода и ингибицию ДНК, РНК и подавление синтеза белка. Активность алкилирующих агентов внутри клеток может быть подавлена путем конъюгации с глютатионом (GSH). Высокое содержание GSH в ткани опухоли может быть причиной лекарственной резистентности. Другой механизм лекарственной устойчивости - быстрое восстановление повреждений ДНК, с помощью восстанавливающих ферментов.
Нитроген мустард (эмбихин) был первым цитотоксическим агентом, применявшимся в клинике. В настоящее время он редко используется у детей из-за его высокой токсичности.
Циклофосфан и его аналог ифосфамид активны против очень большого числа солидных опухолей и гематологических злокачественных процессов. Оба они действуют в организме после активизации в печени (Рис.3.1-6). Ифосфамид имеет меньшую миелотоксичность, чем циклофосфан, поэтому может применяться в больших дозах, Но, к сожалению, он высоко токсичен для почечных канальцев, особенно у маленьких детей. Другие, широко используемые алкилирующий агенты - хлорамбуцил, мелфалан, бусульфан.
Циклофосфан - возможные осложнения:
-миелосупрессия;
-алопеция;
-геморрагический цистит;
-кардиотоксичность (при высоких дозах);
-гонадотоксичность;
-тошнота и рвота.
Ифосфамид - возможные осложнения:
-все осложнения циклофосфана;
-нейротоксичность;
-нефротоксичность.
Нитрозомочевины.
Нитрозомочевины (CCNU и BCNU) обычно описываются в классе алкилирующих агентов, хотя они отличаются от них механизмом действия. В водном растворе эти медикаменты распадаются на два активных компонента. Первый связывает основания ДНК, а второй связывает глютатион, подавляя восстановление ДНК и взаимодействие с РНК. Эти вещества не имеют перекрестной резистентности с другими алкилирующими агентами, хотя механизм развития резистентности к ним схож с механизмами, описанными выше (в частности - повышение уровня GSH в ткани опухоли). Нитрозомочевины редко используются в педиатрической практике из-за их высокого лейкемогенного эффекта. Исключение составляют злокачественные опухоли ЦНС, где их эффективность очень высока, благодаря прекрасному проникновению через ГЭБ.
Возможные осложнения:
-миелосупрессия (отсроченная);
-интерстициальная пневмония (редко);
Препараты платины
Цис (11) платин диаминедихлорид (цисплатин) - это тетравалентное соединение тяжелого металла платины с двумя хлоридными ионами и двумя аминными группами. Цисплатин способен реагировать с ДНК, только после того, когда, хотя бы одна хлоридная лиганда замещена водой. Это происходит в среде с низкой концентрацией хлоридов (внутриклеточно или в моче). После замещения обоих ионов хлора образовавшееся соединение вступает во взаимодействие с основаниями ДНК, подобно всем алкилирующим агентам, что вызывает изменение конфигурации ДНК и подавление ее синтеза. Препараты платины не обладают перекрестной резистентностью с классическими алкилирующими агентами или с препаратами нитрозомочевины. Некоторые клеточные линии, резистентные к препаратам платины, слабо образуют перекрестные звенья с ДНК, что указывает либо на слабый захват медикамента, повреждение процесса активации или быстрое восстановление повреждений ДНК. Факторы, лимитирующие дозу цисплатина- это его токсическое действие на клубочковую фильтрацию в почках и ототоксичность (потеря высоких тонов). Пролонгированием инфузии цисплатина в течение 3-5 дней можно снизить его токсические осложнения.
Возможные осложнения:
-нефротоксичность;
-электролитные нарушения (гипомагнеземия, гипокальциемия);
-ототоксичность;
-тошнота и рвота;
-алопеция;
-миелосупрессия.
Карбоплатин (цис-диамино-1,1-циклобутандикарбоксилатоплатин 11) - аналог цисплатина, который структурно с ним схож, где ионы хлора замещены лигандами дикарбоксильных хелатов. Как было показано, этот медикамент столь же эффективен, как и цисплатин при ряде злокачественных опухолей, но значительно менее токсичен за исключением более токсичного влияния на костный мозг. Механизм его действия аналогичен действию цисплатина и отличается только по кинетике его взаимодействия с ДНК.
Возможные осложнения:
-миелосупрессия (значительнее, чем у цисплатина);
-тошнота и рвота;
-нефротоксичность (менее выраженная, чем у цисплатина).
Страница 164
Винкаалкалоиды
Винкристин, винбластин, виндезин- это природные продукты, полученные из растения Vinca rosea. Их механизм действия реализуется их способностью связывать тубулин. Этот белок, обнаруженный в цитоплазме всех клеток, играет важную роль в поддержание скелета клетки и образовании митотического веретена, вдоль которого хромосомы мигрируют во время митоза. Таким образом, винкаалкалоиды тормозят образование митотического веретена во время клеточного деления и блокируют клетки в метафазе митоза. Комплекс винка-тубулин является более стабильным в опухолевой ткани, чем в нормальных тканях, и он обладает некоторой избирательностью в отношении злокачественных клеток. Мутации в структуре тубулина могут приводить к повреждению связей с алкалоидами, что, в свою очередь, обусловливает лекарственную резистентность. Самый широко используемый из этой группы - винкристин с классическим режимом введения один раз в неделю. Одним из самых неприятных осложнений его является торможение кишечной перистальтики с возникновением упорных запоров вплоть до кишечной непроходимости (паралитический илеус). Стимуляция кишечной перистальтики (например, лактулозой) может предотвратить это серьезное осложнение. Другие проявления нейропатии при применении винкристина не столь опасны: выпадение сухожильных рефлексов, слабость при ходьбе, чувство "бегания мурашек" и другие парестезии. Если проявления периферической нейропатии выражены в большой степени введение препарата необходимо прекратить до купирования симптомов, которые всегда обратимы. Винбластин менее нейротоксичен, но в отличие от винкристина может вызывать миелосупрессию. Первичная резистентность к винкаалкалоидам, возможно, возникает при снижении внутриклеточной аккумуляции медикамента. Это происходит благодаря повышенному выведению препарата в результате экспрессии гена, кодирующего Р-гликопротеиновый насос в клеточной мембране.
Вообще говоря, это один из механизмов множественной лекарственной резистентности (multidrug resistance- MDR), благодаря которому опухолевые клетки устойчивы к действию различных по структуре и механизму действия препаратов, иногда и без предшествующего контакта с этими медикаментами. Например, даунорубицин, доксорубицин, этопозид, винкристин и амсакрин. Ген, кодирующий Р-гликопротеиновый насос (MDR1 ген) экспрессируется на некоторых клеточных линиях и опухолях. Существует ряд препаратов, инактивирующих MDR in vitro, как например, блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, перксилен) и ингибиторы кальмодулина (перфеназин и циклоспорин А). В настоящее время в ряде стран проходят клинические исследования по определению эффективности этих препаратов для преодоления резистентности in vivo.
Другие возможные осложнения винкалкалоидов;
-некрозы (при экстравазальном попадании).
Эпиподофиллотоксины.
Известны два используемых в клинике препарата этой группы - этопозид (VP-16, вепезид) и тенипозид (VM-26). Это синтетические дериваты подофиллотоксина, экстракта растения мандрагоры. Главная мишень обоих препаратов - клеточная ДНК и внутриядерный фермент топоизомераза 11. Этот фермент образует мостики через разрывы двойной нити ДНК, что делает возможным пассаж комплементарной нити. Ингибиторы топоизомеразы 11 стабилизируют компактный комплекс ДНК-белок, что блокирует нормальный процесс превращений ДНК. Устойчивость к эпиподофиллотоксинам многофакторна. Её возможные механизмы:
1. Изменение фермента под действием мутации;
2. Повышенная способность ДНК к восстановлению;
3. Сниженная аккумуляция препарата из-за повышенного выведения его из клетки.
Возможные осложнения:
-псевдоаллергические реакции с клиникой шока (падение АД, аритмии);
-миелосупрессия;
-мукозиты;
-алопеция.
Противоопухолевые антибиотики.
Эти вещества были выделены из бактерий или грибов и имеют как противоопухолевую так и антибактериальную активность. Некоторые антибиотики были синтезированы по аналогии с природными. Эта группа, поэтому, содержит вещества с различными механизмами действия.
Антрациклины.
Даунорубицин (рубомицин) и доксорубицин(адрибластин) - самые используемые антрациклины. К этой группе также относятся эпирубицин, идарубицин и митоксантрон. Эти вещества имеют характерную структуру из антрациклинового кольца и амино-сахара. Это кольцо позволяет молекулам антрациклинов самостоятельно взаимодействовать с ДНК, т.е. встраиваться в спираль ДНК. Существует несколько версий о механизме действия антрациклинов. Есть данные об их взаимодействии с топоизомеразой 11 в некоторых клеточных линиях; они также способны образовывать свободные радикалы, которые непосредственно повреждают ткани. Для их действия необходимо наличие свободного железа, в присутствии которого антрациклины осуществляют свое повреждающее действие. Механизм их токсического (главное - кардиотоксичность) действия идентичен. В большинстве случаев кумулятивная доза в 350-400мг/м2 может считаться безопасной, хотя детальные эхокардиографические исследования могут регистрировать аномалии и при более низких дозах. Пролонгирование инфузии антрациклинов способно существенно снизить риск кардиотоксичности. Механизм резистентности к антрациклинам связан с экспрессией Р-гликопротеина. Р-гликопротеин-негативные опухоли, как правило, чувствительны к ним. Повышенная нейтрализация антрациклин-индуцированных свободных радикалов глютатионовой системой также способствует устойчивости к ним.
Другие возможные осложнения:
-миелосупрессия;
-мукозиты;
-алопеция;
-диарея;
-гепатотоксичность;
-тошнота и рвота;
-некрозы (при попадании под кожу);
-аллергические реакции (у митоксантрона). Блеомицин.
Это вещество является смесью низкомолекулярных гликопептидов, полученных из грибов. Их токсичность связана со способностью связывать и разрушать ДНК. Описанная токсичность по отношению к легочной ткани (развитие фиброза) привело к менее частому использованию блеомицина у детей. Наркоз с кислородом повышает токсичность блеомицина и нужно избегать поднаркозных процедур, особенно у детей грудного возраста, при использовании блеомицина. Резистентность к блеомицину связана с быстрым восстановлением ДНК и также с действием внутриклеточных ферментов, инактивирующих блеомицин.
Другие возможные осложнения:
-лихорадка (до 39-40 градусов в течение 3-6 часов после введения);
-аллергические реакции;
-алопеция;
-гиперпигментация кожи.
Актиномицин-Д.
Это вещество состоит из двух идентичных циклических полипептидов, связанных с феноксазоновым кольцом. После включения кольцевой структуры в спираль ДНК полипептидные цепи блокируют синтез ДНК и РНК. Актиномицин-Д, как и антрациклины, могут потенцировать радиационную токсичность, поэтому при одновременном применении лучевой терапии использование этих антибиотиков должно быть исключено из схем полихимиотерапии. При применении их сразу после лучевой терапии может возникать кожная реакция ("воспоминание об облучении") в виде эритемы или десквамации кожи в местах облучения.
Другие возможные осложнения:
-некроз (при экстравазальном попадании);
-мукозиты;
-тошнота и рвота;
-миелосупрессия;
-алопеция;
-диарея.
Другие цитостатики с разными механизмами действия.
Дакарбазин (DTIC).
Антимитотическая активность этого синтетического вещества была обнаружена случайно. Он действует подобно алкилирующим агентам после метаболической активации. Дополнительно, один из его активных метаболитов подавляет включение пуриновых нуклеотидов в ДНК.
Возможные осложнения:
-тошнота и рвота;
-миелосупрессия;
-мукозиты;
-флебиты;
-гриппоподобный синдром.
Прокарбазин (натулан).
Это вещество было открыто во время поиска новых ингибиторов моноаминооксидазы. Точный его механизм действия неясен, предполагается, что он вовлекается в процесс алкализации после микросомальной метаболической активации.
Возможные осложнения:
-миелосупрессия;
-стерильность у мальчиков;
-тошнота и рвота;
-диарея (редко);
- аллергические реакции.
Амсакрин (mAMSA).
Это вещество было первым, чей механизм действия был связан с топоизомеразой. Он образует компактный комплекс с ДНК и топоизомеразой и предотвращает разрывы ДНК. Резистентность к медикаменту связана с повреждением топоизомеразы 11, которая не может более склеивать ДНК в присутствии амсакрина.
Возможные осложнения:
-миелосупрессия;
-мукозиты;
-диарея;
-флебиты.
L-аспарагиназа.
Это вещество имеет уникальный противоопухолевый механизм действия. L-аспарагин- одна из заменимых аминокислот, которая синтезируется посредством трансаминизации L-аспартатовой кислоты ферментом L-аспарагин-синтетазой. Некоторые злокачественные клетки не способны синтезировать аспарагин и получают аспарагин из других участков организма. L-аспарагиназа конвертирует аспарагин до аспартатовой кислоты и аммония, таким образом, лишая опухолевые клетки необходимого питания. Её противоопухолевый эффект связан с уменьшением циркулирующего количества L-аспарагина, тогда как резистентность к L-аспарагиназе связана с повышением активности L-аспарагин-синтетазы. Редким, но серьезным осложнением после применения L-аспарагиназы может быть панкреатит, поэтому при болях в животе необходимо контролировать уровень амилазы. Коагуляционные расстройства- тоже нередкое осложнение этого препарата, поэтому при лечении L-аспарагиназой необходимо часто контролировать систему свертывания.
Другие возможные осложнения:
-аллергические реакции (до анафилактического шока);
-тошнота и рвота;
-гепатотоксичность
-неврологические осложнения (сонливость, сомноленция).
Гидроксиуреа (Литалир).
Гидроксимочевина - аналог мочевины. Её действие основано на подавлении системы фермента рибонуклеотид редуктазы, что блокирует синтез ДНК. Это один из специфичных для S-фазы клеточного цикла цитостатик.
Страница 165
Возможные осложнения:
-анорексия;
-пигментация и изменения ногтей;
-мукозиты (редко).
Кортикостероиды.
Использование кортикостероидов в детской онкологии преследует многие цели: симптоматические и патогенетические при ряде патологических состояний, а также в качестве цитостатиков, особенно при злокачественных процессах гемопоэтической системы. Механизм их цитостатического действия до конца неясен, но считается, что в процессе их работы участвуют глюкокортикоидные рецепторы опухолевых клеток.
Возможные осложнения:
-боли в желудке;
-язвы желудка и 12-перстной кишки;
-синдром экзогенного гиперкортицизма (лунообразное лицо, стрии, прибавка веса);
-повышение АД;
-гипергликемия;
-остеопорозы;
-нарушение водно-минерального обмена;
-неврологические осложнения (психозы). Назначение химиотерапии.
Использование ХТ в клинических условиях должно проводиться только в специализированных отделениях обученным персоналом с соблюдением всех необходимых мер предосторожности, как для пациента, так и для персонала, непосредственно работающего с цитостатиками. Персонал должен работать в специальных помещениях, оборудованных вытяжными шкафами, в специальной защитной одежде (перчатки, маски и т.п.). Безопасность пациентов обеспечивается контролем за соблюдением всех правил назначения химиопрепаратов: необходимое обследование, предписанное конкретным терапевтическим протоколом, контроль за правильностью расчетных доз препаратов, знания о правилах разведения и способах введения различных цитостатиков.
Пример базового обследования перед началом очередного курса ХТ:
-общее состояние ребенка, температура, частота пульса, АД;
-состояние полости рта,
-рост и вес;
-полный анализ периферической крови;
-анализ мочи;
-электролиты, печеночные пробы, функциональные почечные пробы;
-рентгенография грудной клетки, УЗИ или КТ (при необходимости).
Каждый протокол имеет управляющие правила о применении того или иного цитостатика в случае отклонения показателей от нормы: когда и насколько можно задерживать введение препарата, в какой степени можно редуцировать дозы и т.д. Ребенок и его родители должны быть подготовлены к началу ХТ: им необходимо дать информацию о предполагаемом курсе лечения с указанием препаратов, пути их введения, возможных осложнениях и правилах наблюдения и ухода во время лечения (учет диуреза, уход за кожей и полостью рта, работа кишечника и т.п.)
Проведение интенсивной ХТ предполагает постановку центрального венозного катетера, что с одной стороны значительно облегчает проведение лечения, а с другой предъявляет повышенные требования к уходу за этим больным, в частности, за катетером. При проведении ХТ необходимо тщательно документировать дозу и метод введения препаратов и фиксировать все возникающие побочные реакции и осложнения. Вообще, грамотное проведение ХТ - это часто трудоемкий, занимающий много времени процесс, значение которого нельзя недооценивать.
Проведение современной ХТ возможно только в специализированных детских онкологических отделениях.
