Биохимический рецидив после радикальной простатэктомии: немедленная или отсроченная гормональная терапия

Виталий Александрович Черняев
Врач-онколог отделения урологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.

Как известно, заболеваемость злокачественными новообразованиями предстательной железы увеличивается как во всем мире, так и в России. При этом благодаря широкому внедрению в клиническую практику определения сывороточного содержания простатического специфического антигена (ПСА) все в большем проценте случаев удается диагностировать заболевание на ранних стадиях, что делает возможным выполнение радикального хирургического лечения.

Однако особенности течения заболевания таковы, что у некоторых пациентов развивается рецидив заболевания отмечается постепенное увеличение показателей ПСА биохимический рецидив (БР). При этом по времени развития БР и скорости прироста ПСА можно предположить характер рецидива. Если БР наступает более чем через 2 года после радикального хирургического лечения и характеризуется временем удвоения ПСА (PSADT) > 12 месяцев, можно думать о местном рецидиве заболевания. В таком случае основным методом лечения является проведение дистанционной лучевой терапии. При быстром развитии БР (менее 2 лет после радикального лечения) и быстром PSADT (менее 12 месяцев), вероятно, речь идет о системном рецидиве. В таком случае показано проведение гормональной терапии. При этом до сих пор продолжается дискуссия о сроках назначения гормональной терапии (немедленная или при появлении клинических симптомов). На сегодняшний день, согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, под БР после радикального хирургического лечения понимают увеличение ПСА более 0,2 нг/мл.

Частота развития БР составляет от 19 до 75%. Приведенные данные основываются на результатах ретроспективного исследования Karakiewicz et al. (Urology, 2005), объединившего опыт 8 клиник (5831 пациент). В исследовании было показано, что риск развития БР зависит от нескольких факторов: местной распространенности опухолевого процесса, степени дифференцировки (показатель Глисона), наличия метастатического поражения лимфатических узлов, присутствия положительного хирургического края.

Следует отчетливо понимать, что увеличение ПСА после радикального хирургического лечения не означает скорую неотвратимую смерть, а только лишь неудачу хирургического лечения. В 1999 г. Pound опубликовал данные исследования, в котором анализировалась судьба пациентов, которым не проводилось лечения при развитии БР. Из 1997 пациентов, подвергнутых радикальной простатэктомии (РПЭ), у 315 (15%) развился БР. Без дальнейшего лечения наблюдались 304 пациента, и лишь у 103 (34%) из них в среднем через 8 лет развились отдаленные метастазы. От прогрессирования рака предстательной железы (РПЖ) умерли только 44 мужчины. Несколько позже, в 2004 г. D'Amico исследовал результаты лечения 8669 пациентов после РПЭ и дистанционной лучевой терапии, из них у 16,7% развился БР и только 7,6% погибли от РПЖ. Но не все случаи БР одинаковы. Да, действительно, есть группа пациентов, для которых риск умереть от РПЖ в случае развития БР не превышает 10%, но есть и те, для которых риск смерти составляет более 90%. В 2005 г. Freedland определил факторы риска смерти от РПЖ в течение 10 лет после РПЭ (см. таблицу).

На сегодняшний день не было проведено крупных рандомизированных исследований, напрямую сравнивающих результаты лечения при применении немедленной и отсроченной гормональной терапии при развитии БР после радикального хирургического лечения. Поэтому для выяснения преимуществ того или иного подхода приходится экстраполировать данные, полученные при сравнении немедленной или отсроченной гормональной андрогендепривационной терапии (АДТ) при лечении пациентов, которым не было проведено радикального хирургического лечения.

Ниже приведены результаты 2 наиболее значимых подобных исследований. Это протоколы EORTC 30846 (Schroder et al. 2004) и 30891 (Studer et al. 2006). Дизайн 2 упомянутых протоколов примерно схож. В исследования включались пациенты с первичным бессимптомным РПЖ сТ1-4Ш-Ш0, которым по тем или иным причинам не было проведено радикального хирургического лечения. Пациентов разделили на 2 группы: пациенты 1-й группы получали немедленную гормональную терапию (аналоги ЛГРГ или билатеральную орхидэктомию), для пациентов 2-й группы лечение начиналось только при клиническом проявлении метастазов или обструкции мочеточников (противопоказание растущий уровень ПСА). При анализе результатов лечения показатели общей выживаемости и опухолевоспецифической выживаемости достоверно не различались. Однако при более детальном рассмотрении оказалось, что в результате немедленной гормональной терапии достоверное преимущество в общей выживаемости имели пациенты, ПСА которых был более 20 нг/мл в возрастной группе < 70 лет, и более 50 нг/мл в возрастной группе > 70 лет.

Влияет ли немедленная АДТ на развитие отдаленных метастазов? Данной проблеме было посвящено исследование Moul et al. (2004). Были изучены результаты лечения около 5000 пациентов, которым была выполнена РПЭ по поводу РПЖ. У 27,2% пациентов развился БР. Пациенты были разделены на 2 группы: немедленной и отсроченной АДТ. В общей когорте пациентов не было показано преимущества немедленной АДТ. Однако, в группе пациентов, у которых балл Глисона > 7 и PSADT < 12 месяцев, немедленная АДТ достоверно увеличивала время до развития отдаленных метастазов (HR 2,12; p=0,01).

Преимущество раннего назначения гормональной терапии подтверждено недавним исследованием японских ученых Hiroki et al. (Jpn J Clin Oncol 2010), в ходе которого было показано, что в случае развития БР после РПЭ достоверно лучшую беспрогрессивную выживаемость (p=0,012) имели те пациенты, у которых гормональная терапия началась при уровне ПСА < 2нг/мл.

Особую группу представляют пациенты, у которых выявлены метастазы в лимфатические узлы после радикального хирургического лечения. Показано ли им немедленное назначение АДТ? Согласно данным исследования, проведенного Messing et al. (Lancet Oncol 2006), включившего больных после РПЭ N+, пациенты, начавшие немедленное гормональное лечение, имели достоверное преимущество как в общей выживаемости (p=0,02), так и в опухолевоспецифичной (p=0,001) и беспрогрессивной (p < 0,001) выживаемости.

Интересное исследование предприняли Wirth et al. предложившие пациентам с местно-распространенным РПЖ после РПЭ (рТ3-4ШМ0) в качестве немедленной гормональной терапии антиандрогены (Бикалута мид 150 мг). При медиане наблюдения 6,1 года не было показано преимущества в общей выживаемости, однако риск прогрессирования в группе немедленной гормональной терапии был достоверно ниже (p=0,0041).

Результаты 2 последних исследований были подтверждены мета-анализом Kumar et al. (Cochrane Database), в результате которого доказано преимущество немедленной адъювантной гормональной терапии после радикального хирургического лечения в отношении увеличения 5-летней (p < 0,00001) и 10-летней (p=0,0009) беспрогрессивной выживаемости.

Группа пациентов, у которых развился БР, неоднородна. Если при повышении ПСА после радикального хирургического лечения в ходе обследования диагностируется местный рецидив заболевания, то для этой группы пациентов методом лечения является проведение дистанционной лучевой терапии, согласно рекомендациям как Европейской, так и Американской ассоциаций урологов. Если же перед вами пациент, у которого высокий уровень ПСА (> 20 нг/мл), местно-распространенный РПЖ рТ3-4, подтверждено наличие метастатического поражения лимфатических узлов, быстро увеличивается показатель ПСА после радикального хирургического лечения (PSADT < 9-12 месяцев), отсутствуют данные за наличие местного рецидива заболевания, то этот мужчина имеет значительный риск системного прогрессирования заболевания. Именно для этой группы больных методом выбора может стать АДТ.

Таблица. Риск смерти от РПЖ в течение 10 лет после РПЭ (Freedland et al. JAMA 2005)