Онкоурологические заболевания сохраняют свою значимость в медико-демографическом, социальном и экономическом отношении. Одной из важнейших и нерешенных проблем современной клинической онкоурологии остается достоверное стадирование рака мочевого пузыря (РМП). Решение этой задачи имеет принципиальное значение, поскольку чрезвычайно вариабельное, зачастую непредсказуемое и агрессивное течение РМП в значительной мере определяется глубиной инвазии первичной опухоли в мышечный слой стенки мочевого пузыря (МП). От этого же обстоятельства зависят особенности клинического течения РМП, тактика лечебных мероприятий, прогноз и особенности послеоперационного динамического наблюдения. Принято считать, что поверхностные опухоли (Та, Тis и Т1) характеризуются более благоприятным прогнозом и предполагают выполнение оперативного вмешательства в объеме трансуретральной резекции. Однако и из этого правила бывают исключения [6, 28, 35, 176]. Кроме глубины инвазии, большое значение в отношении прогноза эффективности лечения и продолжительности жизни имеет также и степень дифференцировки опухоли [53].
1.1. ВОПРОСЫ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА, КЛАССИФИКАЦИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Несмотря на значительное количество литературных публикаций, причина возникновения РМП остается неизвестной. Однако совершенно обоснованным является распространенное представление о наличии множественных факторов риска и их комбинаций, приводящих к развитию этого заболевания.
По данным литературы известно, что именно РМП является одним из первых онкологических заболеваний, для которого была установлена отчетливая взаимосвязь с производственными факторами. На рубеже XIX и XX веков выявлена повышенная заболеваемость РМП у лиц, связанных с производством красителей, а также их применением в текстильной и резиновой промышленности. Установлено, что причиной возникновения опухолей МП являлся не сам анилин, а аминосоединения ароматического ряда, являющиеся промежуточными продуктами в производстве синтетических красителей, в частности, ариламины, обладающие канцерогенными свойствами при длительном контакте со слизистой оболочной МП [44, 57, 175].
В настоящее время так называемый производственный РМП также связан с рядом промышленных реагентов, к числу которых отнесены 2-нафтиламин, 4-аминобифенил, 4-нитробифенил, бензидин, анилиновые красители, сажа, хлорированные алифатические углеводороды и некоторые альдегиды [167, 175]. С этими канцерогенами контактируют рабочие автомобильной промышленности, маляры, водители, рабочие кожевенной промышленности, обработчики металла, рабочие химчисток, работники полиграфической отрасли. С профессиональными вредностями связано не менее 20% случаев РМП в США с латентным периодом от 30 до 50 лет после воздействия фактора [165, 166, 167]. Следует отметить, что по клинико-морфологическим проявлениям профессиональный РМП не отличается от новообразований, связанных с другими этиологическими факторами.
В современных условиях основным экзогенным поставщиком ариламинов является табачный дым. Канцерогены, в первую очередь ариламины и полициклические углеводороды, содержатся в продуктах горения табака как «крепких» сортов сигарет, так и «легких» разновидностей табачных изделий. По данным литературы риск развития РМП у курильщиков от 2-3 до 7 раз выше по сравнению с некурящими лицами [44, 57, 175].
К бесспорным факторам риска развития новообразований отнесены хронические воспалительные заболевания МП, сопровождающиеся вторичными бактериальными инфекциями. Классическим примером длительно текущего хронического воспалительного процесса служит мочеполовой шистосоматоз, вызываемый гельминтом Schistosoma haematobium и весьма распространенный в странах Ближнего Востока (Египет, Алжир). Возникновение новообразования объясняется вторичным инфицированием в зоне инвазии в стенку пузыря паразита шистосомы с повышенным риском развития достаточно редкой плоскоклеточной формы РМП [44, 152].
По мнению ряда авторов, часть случаев РМП связана с приемом ряда лекарственных препаратов и лечебными манипуляциями. Известным фактором риска является прием цитостатических препаратов из группы циклофосфамидов. Повышение вероятности развития переходноклеточной формы РМП наиболее вероятно обусловлено прямым мутагенным воздействием этих препаратов на слизистую МП. Риск развития РМП повышается при установке постоянных катетеров, что может сопровождаться хроническим раздражением и вторичным воспалением уротелия, а также после терапевтического облучения органов малого таза. Подобные ятрогенные воздействия увеличивают риск развития РМП в 1,5–4 раза [44, 152].
В патогенезе РМП существенное значение приобретает известный по данным литературы факт, свидетельствующий, что разные отделы МП являются дериватами различных эмбриональных структур: большая часть стенки МП развивается из мочеполового синуса, треугольник и шейка МП имеют мезодермальное происхождение, а в куполе могут сохраняться остатки аллантоиса. Именно в этих сохраняющихся участках, особенно в зоне треугольника и шейки МП, эпителий слизистой оболочки которых обладает выраженной склонностью к пролиферации, чаще всего и возникают участки метаплазии и разрастания злокачественного характера. Способствует этому нахождение канцерогена в моче, особенно в сочетании с застоем мочи в просвете МП. В частности, с учетом этой позиции, объясняется повышенная заболеваемость РМП мужчин, у которых существует тенденция к застою мочи, нарастающая с возрастом [57].
При РМП семейная агрегация опухолей прослеживается крайне редко. Однако риск развития РМП существенно повышен у носителей мутаций, инактивирующих гены так называемой mismatch репарации ДНК, ассоциированных с синдромом наследственного неполипозного рака толстой кишки (HNPCC). Таким образом, РМП можно рассматривать как заболевание, ассоциированное с синдромом HNPCC [44, 134, 152, 158, 173].
Риск развития РМП в значительной степени может зависеть от особенностей ферментных систем, метаболизирующих ариламины. Ариламины подвергаются инактивации в клетках печени при взаимодействии с N-ацетилтрансферазой II типа (NAT2). Этот процесс конкурирует с инактивацией гидроксиламинов, также происходящей в печени. Если подобной инактивации не происходит, гидроксиламины попадают в кровоток и выводятся с мочой. При контакте с эпителием МП гидроксиламины подвергаются активации, осуществляемой N-ацетилтрансферазой I типа (NAT1). Риск развития РМП сопряжен с повышенной активностью фермента NAT1, особенно в сочетании с пониженной активностью фермента NAT2. Неблагоприятный эффект генных вариаций в наибольшей степени выражен у лиц, подвергающихся воздействию ариламинов, в первую очередь – курильщиков. Напротив, данные полиморфизмы представляются нейтральными для остальной части популяции [75, 138, 141, 152, 171].
Обращает на себя внимание тот факт, что большинство молекулярных маркеров и генных аномалий при РМП наблюдается относительно редко и встречается при опухолях прочих локализаций. В частности, точковые мутации онкогена HRAS1, обнаруженные в 1982 г. встречаются примерно в 20-50% случаев РМП [138, 141, 171]. Точковые мутации антионкогена р53 также встречаются не чаще 50% случаев РМП, и со сходной же частотой выявляются и при большинстве других типов новообразований [11, 75, 171, 173].
Интерес, проявляемый к выявлению достоверных хромосомальных маркеров РМП, объясним тем, что по данным литературы большинство вариантов молекулярной диагностики РМП обладает практически 100% чувствительностью, впрочем, при большой частоте ложноположительных заключений, в первую очередь у достоверно здоровых лиц [138, 171].
Согласно многочисленным эпидемиологическим исследованиям около 90% всех злокачественных новообразований в той или иной мере связано с неблагоприятными факторами внешней среды, накоплением в ней генотоксических соединений, в том числе канцерогенов и мутагенов [75]. Представленные обстоятельства не обязательно приводят к развитию РМП, но предположительно способствуют его возникновению и являются скорее индикаторами, которые отражают шансы развития данного новообразования. Правильным является представление о том, что опухоли МП вызываются не одним, а несколькими факторами, по-разному сочетающимся между собой.
Общепризнанной по литературным данным отличительной чертой РМП является выраженная зависимость клинического течения, прогноза и тактики лечебных мероприятий от инвазии опухоли в мышечный слой. Исходя из этого, имеет принципиальное значение разделение новообразований МП на две группы – поверхностные и мышечно-инвазивные [123].
В настоящем исследовании применялась клиническая (TNM) и патологоанатомическая (pTNM) классификация РМП, а также группировка по стадиям в соответствие с 6 изданием классификации злокачественных опухолей (в переводе и под ред. проф. Н.Н. Блинова, 2002), а также гистологическая классификация, разработанная под руководством Mostofi F.K. и принятая ВОЗ в 1973 г.
TNM клиническая классификация
T – первичная опухоль
TX – недостаточно данных для оценки первичной опухоли
T0 – первичная опухоль не определяется
Ta – неинвазивная папиллярная карцинома
Tis – преинвазивная карцинома (carcinoma in situ), («плоская опухоль»)
T1 – опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную ткань
T2 – опухоль распространяется на мышцы
T2a – опухоль распространяется на поверхностную мышцу (внутренняя половина)
T2b – опухоль распространяется на глубокую мышцу (наружная половина)
T3 – опухоль распространяется на околопузырные ткани
T3b – макроскопическая (экстрапузырная масса)
T4 – опухоль распространяется на любую из следующих структур: предстательную железу, матку, влагалище, стенку таза, брюшную стенку
T4a – опухоль распространяется на предстательную железу или матку или влагалище
T4b – опухоль распространяется на стенку таза или брюшную стенку
N – регионарные лимфатические узлы
NX – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов
N0 – нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов
N1 – имеются метастазы в одном или нескольких лимфатических узлах до 2 см в наибольшем измерении
N2 – имеются метастазы в одном или нескольких лимфатических узлах до 5 см в наибольшем измерении
N3 – имеются метастазы в лимфатических узлах более 5 см в наибольшем измерении
M – отдаленные метастазы
MX – отдаленные метастазы не могут быть оценены
M0 – нет признаков отдаленных метастазов
M1 – имеются отдаленные метастазы
pTNM – патологоанатомическая классификация
pT, pN и pM категории соответствуют T, N и M категориям
G – гистопатологическая дифференцировка
GX – степень дифференцировки не может быть установлена
G1 – высокая степень дифференцировки
G2 – средняя степень дифференцировки
G3 – низкая степень или недифференцированные опухоли
Группировка по стадиям
Стадия 0a — TaN0M0
Стадия 0is — TisN0M0
Стадия I — T1N0M0
Стадия II — T2aN0M0; T2bN0M0
Стадия III — T3aN0M0; Т3bN0M0; T4aN0M0
Стадия IV — T4bN0M0; любая T N1,2,3 M0; любая T любая N M1
Ta – неинвазивная папиллома
Tis – рак in situ: «плоская опухоль»
T1 – распространение на субэпителиальную соединительную ткань
T2 – распространение на мышцы
T2a – внутренняя половина
T2b – наружная половина
T3 – распространение на околопузырные ткани
T3b – макроскопическое (экстрапузырная масса)
T4 — распространение на соседние органы
T4a – предстательная железа, матка, влагалище
T4b – стенка таза, брюшная стенка
N1 – одиночный лимфоузел < 2 см
N2 – одиночный или множественные лимфоузлы
N3 – лимфоузлы >5 см
Клиническая TNM классификация предусматривает введение индекса «Tm», отражающего множественность очагов поражения; выделение неинвазивной папиллярной карциномы «Ta» и интраэпителиального рака или «плоской опухоли» – Tis [123].
Таким образом, к поверхностным формам РМП принято относить неинвазивную папиллярную карциному (Ta), карциному in situ (Tis) и опухоли, характеризующиеся глубиной инфильтрации в пределах субэпителиальной соединительной ткани (Т1). Символы Т2-Т4 указывают на наличие мышечно-инвазивных форм с поражением поверхностного и глубокого мышечного слоев стенки МП, а также на вовлечение в процесс околопузырных тканей и прилежащих органов.
В данной работе использована гистологическая классификация РМП, разработанная под руководством Mostofi F.K. и принятая ВОЗ в 1973 году. Именно эта классификация, по мнению большинства исследователей, отражает все многообразие опухолей и опухолеподобных поражений МП и до настоящего времени является наиболее удачной с позиции морфологов и клиницистов [17, 18, 157].
Гистологическая классификация опухолей мочевого пузыря (1973).
I. Эпителиальные опухоли
А. Переходноклеточная папиллома
Б. Переходноклеточная папиллома, инвертированный тип
В. Плоскоклеточная папиллома
Г. Переходноклеточный рак
Д. Варианты переходноклеточного рака
– с плоскоклеточной метаплазией
– с железистой метаплазией
– с плоскоклеточной и железистой метаплазией
Е. Плоскоклеточный рак
З. Недифференцированный рак
Г. Злокачественная меланома
Д. Другие новообразования
IV. Метастатические опухоли и вторичное распространение других опухолей
V. Неклассифицируемые опухоли
VI. Неопухолевые изменения эпителия (эпителиальные аномалии)
А. Сосочковый (полиповидный) «цистит»
Б. Гнезда фон Брунна
В. Кистозный цистит
Г. Железистая метаплазия
Д. «Нефрогенная» аденома
Е. Плоскоклеточная метаплазия
VII. Опухолеподобные поражения
А. Фолликулярный цистит
Г. Фиброзный (фиброэпителиальный) полип
В подавляющем большинстве случаев злокачественные опухоли МП представлены переходноклеточным раком, при этом следует иметь в виду, что переходноклеточный рак также является доминирующей формой опухоли для других органов мочевыделительной системы, выстланных уротелием – почечных лоханок, мочеточников и проксимальных ⅔ уретры. Помимо переходноклеточного рака в МП встречаются новообразования разнообразного строения и гистогенеза: плоскоклеточный рак (7-9%), аденокарцинома (2%), недифференцированный рак (менее 1%) и т.д. Кроме этого, в ряде наблюдений требуется проведение дифференциальной диагностики изменений слизистой оболочки МП, связанных с неопухолевыми процессами [4, 157].
1.2. СТАТИСТИКА, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
В соответствие с мировыми эпидемиологическими исследованиями последних лет РМП остается достаточно частой патологией. Его встречаемость колеблется от 2 до 5% от всех новообразований. В структуре общей онкологической заболеваемости РМП занимает 11-ое место; его частота достигает ориентировочно 10-15 случаев на 100 тыс. человек в год [147, 163, 169, 174]. Среди всех онкоурологических заболеваний по темпам прироста РМП занимает 2 место после рака предстательной железы. В 2005 году «грубый» показатель заболеваемости РМП составил 8,94 на 100 тысяч населения, прирост заболеваемости за последние 10 лет достиг 27%. [75, 94, 163]. Жители развитых стран, особенно представители белой расы, страдают от РМП в наибольшей степени: в США и Европе встречаемость РМП в 2-3 раза превышает среднемировой уровень [131, 147, 155, 169, 174].
Заболеваемость РМП у мужчин в разных странах колеблется от 2–4 на 100 тысяч населения (Китай, Индонезия, Филиппины, Эфиопия) до 22–28,5 на 100 тысяч (США, Израиль, Казахстан, Венгрия, Польша, Норвегия, Италия, Испания и Франция). У женщин максимальные показатели заболеваемости (более 5 на 100 тыс.) зарегистрированы в США, Казахстане, Исландии, Норвегии, Швеции и Англии [2, 26, 29, 31, 131, 135, 163].
Мужчины болеют РМП в 2,5-6 раз чаще женщин, при этом именно для РМП в исключительной степени характерно нарастание заболеваемости с возрастом. Опухоли МП практически не выявляются у людей моложе 30-35 лет, вопросы лечебной тактики у подобной категории пациентов по-прежнему носят спорный характер [26, 28, 29, 31]. Вероятность развития РМП значительно увеличивается после 65 лет, в связи с этим негативная социальная значимость РМП в большей степени выражена среди населения пожилого и старческого возраста [151, 174]. Средний же возраст постановки диагноза равен 73 годам [163]. Ежегодный летальный исход, связанный с основным заболеванием, отмечен у 20-25% пациентов, что в абсолютных цифрах составляет около 132,4 тысяч [148, 149, 150, 155, 176].
По данным литературы за 2006 г. только в США впервые выявлено 61420 случаев РМП, что составило 6% от всех впервые выявленных опухолей у мужчин и 2% у женщин. При этом в абсолютных цифрах у мужчин диагностировано 44690 случаев, у женщин – 16730 случаев РМП. Общая смертность (для обоих полов) от РМП отмечена в 13060 случаях при более чем двукратном превышении у мужчин – 8990 и 4070 случаев соответственно [150]. В 2005 г. аналогичные показатели впервые диагностированных случаев РМП составили 63210 случаев, а количество смертей от новообразований этой локализации – 13180 случаев [135, 140, 149]. Таким образом, в США новообразования МП по заболеваемости вышли на 4 место у мужчин, уступая по степени заболеваемости только опухолям желудка, пищевода, легкого и гортани, и находятся на 6 месте среди причин смерти у мужчин и на 13 – у женщин [135, 140, 148, 149, 150].
В странах Европейского Союза РМП наблюдается у 5% онкологических больных, занимая 6 место в структуре заболеваемости после опухолей легкого, толстой кишки, молочной железы, предстательной железы и желудка [53].
Ежегодно в мире от РМП умирает больше 132 тысяч человек. В структуре умерших от злокачественных новообразований доля РМП составляет 2,6%. Среди причин смерти мужского населения в возрасте 70 лет и старше РМП занимает 5-е место (5,6%) после рака легкого, желудка, колоректального рака и рака предстательной железы. Высокие показатели смертности от РМП среди мужчин отмечены в Дании, Испании, Польше и Казахстане (8–10 на 100 тысяч), среди женщин – в Казахстане, Дании, Исландии, Норвегии и Англии (2,5–3 на 100 тысяч) [2, 3, 26, 29].
Представленные статистические показатели подтверждают сведения литературы о мировой тенденции к повышению стандартизованных показателей заболеваемости РМП как среди мужчин, так и среди женщин, наметившейся с 80-х годов прошлого века.
Аналогичные тенденции с ежегодным возрастанием показателей заболеваемости РМП, причем как в абсолютном числовом выражении, так и по отношению к частоте рака большинства других локализаций, отчетливо прослеживаются в отечественной статистике онкологической заболеваемости.
При сравнительном анализе статистических данных за период с 2000 по 2005 год очевиден рост общей заболеваемости злокачественными новообразованиями населения Российской Федерации. У мужского населения страны общая онкологическая заболеваемость возросла на 3,8% (с 260,9 в 2000 до 270,8 на 100 тысяч в 2005 году), у женского – на 6,9% (с 184,0 в 2000 до 196,7 на 100 тысяч в 2005 году) [2, 3, 26, 29, 31, 32, 115, 116]. В целом же прирост «грубого» показателя заболеваемости на 100 тысяч населения за 10-летний период составил 16,4% и, в значительной степени, обусловлен постарением населения [90, 115, 116]. В структуре онкологической заболеваемости на долю урологических локализаций приходится 9,4% [2].
При этом заболеваемость РМП возрастала более высокими темпами и у мужского, и у женского населения страны. Так у мужчин прирост заболеваемости РМП составил 8,8% (с 11,3 на 100 тысяч в 2000 до 12,3 на 100 тысяч в 2005 году). У женщин прирост заболеваемости РМП отмечен на более высоком уровне – 12,5% (с 1,6 на 100 тысяч в 2000 до 1,8 на 100 тысяч в 2005 году) [2, 3, 26, 29]. Только в 2006 году в стране впервые выявлено 12721 больных РМП, «грубый» показатель заболеваемости вырос с 7,17% до 8,93% на 100 тысяч населения, а общий прирост заболеваемости за последние 10 лет составил 22,57%. [112]. Таким образом, заболеваемость РМП продолжает увеличиваться в среднем на 11% ежегодно [63, 120], сохраняя в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации 8-ое место у мужчин и 18-ое – у женщин [53]. Средний возраст заболевших составил 68 лет [2, 3, 26, 29, 31, 100].
По данным литературы известно, что показатели заболеваемости РМП и смертности в зависимости от субъекта Федерации могут варьировать в значительной степени, достигая существенных различий. В частности, в 2005 году для мужчин максимальные показатели заболеваемости зарегистрированы в Чукотском автономном округе, Сахалинской и Камчатской области (16,8-26,2 на 100 тысяч), минимальные – в республике Алтай (6,3 на 100 тысяч) при соотношении 4,2. Максимальные аналогичные показатели для женского населения зафиксированы в Магаданской и Томской области, республике Алтай (3,5-5,8 на 100 тысяч), минимальные – в республике Хакасия (0,4 на 100 тысяч) при соотношении 11,5 [2, 26, 29].
Во время профилактических осмотров РМП выявляется крайне редко – не больше 2,8% случаев. При этом среди пациентов с впервые установленным диагнозом постепенно увеличивается доля лиц с I-II стадиями РМП – с 37,6% в 1993 до 50,8% в 2003 году. IV стадия основного заболевания в 2003 году определялась у 12,5% впервые выявленных пациентов (13,6% в 1993 году) [2, 3].
Достаточно неутешительными остаются показатели пятилетней выживаемости больных РМП при колебаниях стандартных показателей от 23% до 73%, в первую очередь в зависимости от стадии заболевания [29, 61, 115, 116]. Среди пациентов с первично выявленным РМП практически у 30% уже имелись инвазивные формы опухоли [115, 116]. При этом метастазы в регионарных ЛУ диагностировались у 40-85% первичных пациентов, опухолевая инвазия в предстательную железу выявлялась у 10-12%, в уретру – у 4-10% и в семенные пузырьки – у 15% первичных пациентов [23, 112]. Показатели пятилетней выживаемости пациентов с этой формой РМП при стадии Т2 составляли 63%, Т3а – 53%, Т3b – 32,5%, Т4 – от 0 до 28% [52, 61, 63].
В Российской Федерации в структуре смертности от злокачественных новообразований доля РМП составляет 2,6% при среднем возрасте умерших – 71 год [29]. В абсолютных цифрах смертность в 2006 году составила 7126 человек, при этом общий стандартизованный показатель смертности составил 2,83, у мужчин – 6,70, у женщин -0,78 на 100 тысяч населения [112, 113]. Для мужского населения максимальные показатели смертности зарегистрированы в Камчатской области (11,0 на 100 тысяч населения), минимальные – в Чеченской республике (1,0 на 100 тысяч), при соотношении 11,0. Для женского населения максимальная смертность зарегистрирована в Магаданской области (4,6 на 100 тысяч), минимальная – в республике Якутия (0,14 на 100 тысяч), при соотношении 32,9 [29]. Таким образом, РМП в структуре смертности от злокачественных новообразований в 2005 году в Российской Федерации у мужчин занимал 7 (3,6%) место, для женщин – нет данных [29].
1.3. ДИАГНОСТИКА РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
1.3.1. Клиническая и лабораторная диагностика рака мочевого пузыря
Актуальность своевременной диагностики РМП определяется рядом клинических и гистологических особенностей новообразований этой локализации, определяющих тактику лечебных мероприятий и прогноз результатов лечения.
К особенностям клинического течения РМП следует отнести достаточно позднее развитие, скудность и неспецифичность основных клинических проявлений. По данным литературы одними из первых симптомов РМП являются гематурия в вариантах микро- и макрогематурии (70%) и дизурия (15-37%). Как правило, гематурия при РМП возникает обычно без видимой причины, среди полного здоровья, при безболезненном мочеиспускании. Гематурия проявляется однократно или несколькими эпизодами в течение 1-2 суток и прекращается без всякого лечения с тем, чтобы через неопределенное время, иногда через несколько лет, вновь повториться. В дальнейшем, по мере роста опухоли, эпизоды гематурии возникают все чаще, а промежутки, свободные от кровотечения, укорачиваются [12, 57, 78, 118, 132].
Поздние стадии РМП могут сопровождаться уменьшением емкости МП в результате заполнения его полости опухолевыми массами или крупными кровяными сгустками, при этом мочеиспускание становится более частым и болезненным, преимущественно, в конце акта мочеиспускания. На этом фоне у мужчин часто появляются признаки острого цистита, у женщин, напротив, опухоли МП в большинстве случаев не осложняются циститом [47, 57].
При прогрессировании опухолевого процесса или при локализации новообразования в области треугольника Льето и шейки МП возникают мучительные боли в промежности, в надлобковой области, в области заднего прохода, мошонки, мучительные тенезмы. Боли иррадиируют в нижние конечности. Моча становится кровянисто-мутной, гнойной, с неприятным запахом, с частицами разложившейся опухоли.
К особенностям опухолей данной локализации также следует отнести и выраженную зависимость клинической картины от локализации и характера роста первичного новообразования. В частности, в тех случаях, когда опухоль располагается в верхних отделах МП и имеет экзофитный характер роста, она может достигать больших размеров не вызывая симптомов нарушения пассажа мочи и развития болей [57, 63, 78, 118].
У части пациентов на первый план выходят клинические проявления осложнений – при распространении опухоли на паравезикальную клетчатку и соседние органы возникают симптомы тазовой компрессии, проявляющиеся отеком нижних конечностей, мошонки, флебитом, болевым синдромом в промежности, поясничной области, половых органах [1, 17, 57, 118].
Если опухоль в процессе своего роста и инфильтрации стенки пузыря сдавливает устье мочеточника, то возникает стаз в верхних мочевых путях соответствующей стороны. Это сопровождается тупыми, а иногда острыми болями в поясничной области вследствие нарушения пассажа мочи, расширения мочеточника и лоханки, что способствует присоединению инфекции, возникновению атак пиелонефрита. При вовлечении в опухолевый процесс устьев обоих мочеточников развиваются симптомы почечной недостаточности – олигурия, азотемия и т.д. [47, 57, 118].
Особенности гистологического строения РМП заключаются в множественности поражения и высокой вероятности рецидивирования, а также в склонности новообразований данной локализации к раннему инвазивному росту с поражением мышечных слоев стенки МП [1, 6, 18, 132]. По литературным данным не существует единого мнения о причинах множественности поражения и частых рецидивов опухолей МП. Известны следующие предположения. Гипотеза «ракового поля» состоит в том, что эндотоксины повышают чувствительность всего уротелия к развитию множественных локулярных опухолей через некоторое время на некотором расстоянии. Напротив, теория отсева предполагает, что клоны опухолевых клеток по протяжению внедряются в прилежащую здоровую слизистую оболочку МП [173].
Кроме этого, к гистологическим особенностям РМП следует отнести достаточно позднее, по сравнению с раковым поражением других органов, метастазирование в регионарные ЛУ и появление отдаленных метастазов. Это обстоятельство должно учитываться клиницистами, ибо своевременное распознавание опухолевого процесса при адекватном лечении обеспечивает лучшие результаты по сравнению с итогами лечения раковых опухолей других локализаций [57, 118].
Цитологическое исследование мочи, препаратов, приготовленных из мочевого осадка, промывных вод или мазков с поверхности опухоли, является традиционным, наиболее простым и относительно недорогим способом лабораторной диагностики РМП, используемым в клинической практике. В отношении диагностической значимости чувствительность этого метода, по данным разных авторов, всегда зависела не только от стадии заболевания, но и конкретной лаборатории и специалистов [21, 55]. По данным ряда авторов, чувствительность цитологического исследования мочи в целом составила 17,7%. Чувствительность цитологии при Tis оказалась 36,4%; при Ta – 7%; при T1 – 17,2%. Показатели чувствительности в зависимости от степени дифференцировки опухоли: при G1 – 8,6%; при G2 – 12,5%; при G3 – 38,1%; при неопределенной степени злокачественности Gх – 15,4% [55]. Таким образом, чувствительность цитологического метода даже при степени дифференцировки G3 не превышала 40%, хотя, по данным литературы, этот показатель для низкодифференцированных форм РМП составлял от 40% до 83% [21]. В случаях 3-х кратного цитологического исследования лишь в 7,5% при отрицательном результате первого исследования последующие давали положительный итог [21, 55].
Недостаточная информативность данной методики, зависимость от стадии и характера роста опухоли, сопутствующего воспаления со стороны органов мочевой системы, предшествующего лечения (лучевая терапия), заставляет разрабатывать новые диагностические методы с использованием опухолевых маркеров.
Одними из них являются онкомаркеры класса цитокератинов – TPA и TPS сыворотки крови и UBC мочи. По данным отечественной литературы специфичность TPS как сывороточного маркера для выявления поверхностного РМП составляет 47,4-93,8% при чувствительности 85,2% специфичность определения уровня TPA в сыворотке крови для определения поверхностного РМП 73,9-85% при чувствительности 72,3%; мочевой маркер поверхностного РМП UBC имеет значения специфичности 48,7%-87,5% при чувствительности 86,7%. Таким образом, наиболее чувствительными онкомаркерами поверхностного РМП следует признать TPS и UBC [21].
Кроме этого, известен ВТА-тест (Bladder Tumor Antigen) – иммунологический метод, позволяющий определить наличие в моче антигена опухоли МП. Важным преимуществом является то, что это исследование пригодно для раннего выявления первичных и рецидивных опухолей и может выполняться самим пациентом.
По мнению ряда авторов, перспективным направлением является иммуноферментный метод выявления протеина ядерного матрикса (NMP-22), а также определение эндогенных ферментов протеолиза (ММП – матрикс–металлопротеазы), под воздействием которых при инвазии злокачественных опухолей происходит протеолитическое разрушение базальной мембраны слизистой оболочки МП. По результатам экспериментальных исследований in vitro и in vivo известно, что при РМП рост концентрации ММП взаимосвязан с инвазией и метастазированием [55].
В настоящее время ведется интенсивный поиск новых неспецифических и специфических маркеров РМП. Однако цитологическое исследование и диагностические маркеры могут только свидетельствовать о наличие рака, но не определяют локализацию, и тем более тактику лечения опухоли. Это заставляет развивать лучевые и оптические методы диагностики новообразований МП.
1.3.2. Современная лучевая диагностика рака мочевого пузыря
Традиционно одним из этапов обследования пациентов при подозрении на РМП является рентгенологическое исследование. Экскреторная урография остается достаточно распространенным методом обследования у подобной категории пациентов, предоставляя в ряде случаев сведения о состоянии верхних мочевых путей при сдавлении мочеточникового устья опухолью с развитием рентгенологических признаков гидронефротической трансформации полостной системы. Этап нисходящей цистографии при подозрении на наличие новообразования МП считается обязательным, даже, несмотря на относительно небольшой объем получаемой информации об анатомических и функциональных особенностях МП. Общеизвестный симптом экзофитной опухоли МП – «дефект наполнения» отмечался, по данным ряда исследований, в 46,5–75% случаев [4, 54, 84, 104, 109, 125]. О наличии инфильтрирующей опухоли косвенно свидетельствовал симптом деформации или асимметрии МП. При проведении нисходящей цистографии не диагностировалось примерно 30-35% опухолей, особенно при их размерах меньше 30 мм, а чувствительность метода не превышала 54% [125, 161].
Определенные преимущества имеет методика ретроградной урографии, особенно при исследовании пациентов со сниженными функциональными способностями почек. Однако методика не лишена ряда недостатков, существенно ограничивающих широкое применение в практике современной онкоурологии. К числу подобных ограничивающих факторов следует отнести трудоемкость процедуры, высокие дозы лучевой нагрузки на пациента и персонал, риск восходящего инфицирования мочевых путей (до 34% наблюдений) и вероятность «перекрытия» контрастом при тугом заполнении опухолей небольших размеров, локализующихся на передней и/или задней стенке МП [4, 54, 84, 161].
По данным литературы конца 70-ых годов прошлого века известны и другие методики рентгенологического исследования МП, в первую очередь с применением различного рода контрастных средств, имеющие на сегодняшний день чисто исторический интерес. В частности, известны следующие методики: методика осадочной цистографии, заключавшаяся во введении в просвет МП бариевой взвеси и кислорода; методика пневмоцистографии при заполнении полости МП газом; тазовая флебография, лимфография и т.д. Кроме этого, известна методика полицистографии, которая позволяла судить о мобильности и эластичности стенок МП на основании асимметричности и незначительном расстоянии между контурами МП на рентгенограммах, выполненных при различной степени его наполнения. Однако по результатам этого исследования можно было судить только о наличии глубокой инфильтрации опухолевым процессом стенки МП [54, 57].
В соответствии с литературными публикациями последних лет применение традиционного рентгенологического исследования в объеме экскреторной урографии и нисходящей цистографии оправдано у небольшого количества пациентов, преимущественно на этапе обследования в неспециализированных лечебных учреждениях. Полученные при этом результаты практически не отражают стадию новообразования и, следовательно, не могут служить обоснованным показанием или противопоказанием к выбору тактики лечения подобной категории пациентов.
В современной клинической практике наиболее распространенным методом лучевой диагностики РМП является УЗИ с достаточно широким спектром используемых методик.
Самым доступным остается трансабдоминальное исследование МП при максимальном его наполнении. В подавляющем большинстве случаев методика исследования является необременительной для пациента, определенные проблемы при подготовке к исследованию связаны с трудностями удержания мочи, в первую очередь у пациентов пожилого возраста. Высокие разрешающие возможности современной диагностической аппаратуры позволяют выявлять опухоли размерами меньше 10 мм [4, 18, 40, 43, 66, 92, 93, 103, 119, 139]. Впрочем, это положение относится только к экзофитным опухолям, локализующимся в области дна, на боковых, передней или задней стенках МП.
По данным литературы, при УЗИ с использованием режима ЦДК в зависимости от выраженности сосудистого дерева в опухолевом узле можно косвенно судить о степени злокачественности новообразования и глубине ее инвазии в стенку МП. По мнению ряда исследователей, значительное увеличение числа сосудистых структур в ткани опухоли отмечено при сравнении в группе неинвазивного РМП с группами мышечноинвазивного и местнораспространенного РМП. При стадии T2a размер сосудистого дерева составлял 33,4±8,4 мм 2. при стадии T2b – 67,8±25,6 мм 2. что было достоверно выше, чем при стадии T1 (p<0,05). Кроме этого, отмечено, что плотность сосудов в опухоли при степени дифференцировки G1 была минимальной и достоверно отличалась от плотности сосудистого дерева при степени G2 (p<0,005) и G3 (p<0,005). Плотность сосудистого дерева при степени дифференцировки опухоли G3 была наибольшей и достоверно отличалась от предыдущей степени G2 (p<0,005) [49, 110].
До недавнего времени считалось, что по результатам УЗИ, на основании стандартных критериев не возможно установить глубину инвазии опухоли в стенку МП. Но по сведениям литературы последних лет установлено, что при УЗИ возможна отчетливая дифференцировка 3 различных по эхо-плотности слоев в стенке МП. На основании полученных данных установлено, что наибольшие сложности возникли в процессе УЗ дифференцировки стадий Т1 и Т2а, которая была правильно осуществлена лишь в 36,8% случаев. Это объясняется отсутствием объективных УЗ критериев в установлении этих стадий, поскольку внутренний гиперэхогенный слой стенки МП имеет гомогенную структуру, но при этом представлен как слизисто-подслизистым (Т1), так и внутренним мышечным (Т2а) слоями детрузора. Стадия Т2b была правильно верифицирована у 60% больных. Это связано с возможностью дифференцировать в толще стенки МП срединный слой детрузора, поражение которого служит признаком глубокой мышечной инвазии. Дооперационное УЗ установление стадии Т3b показало максимальные результаты – 81,8%. В целом, чувствительность УЗ метода с применением предложенных критериев составляла 66,2% [92].
В определенной степени трудности, связанные с подготовкой к трансабдоминальному исследованию, отходят на второй план при внутриполостном (трансректальном или трансвагинальном) введении УЗ датчика, поскольку при этом виде исследования тугое наполнение МП не является абсолютным условием. Именно этот доступ рассматривается рядом авторов в качестве информативного, особенно при локализации опухоли в области мочепузырного треугольника, с высокими возможностями выявления распространения первичной опухоли на паравезикальную клетчатку, ткань предстательной железы, семенные пузырьки, стенки влагалища [46, 114, 139].
Логичным развитием методики УЗИ МП явилась разработка варианта трансуретрального введения УЗ датчика в просвет пузыря. Бесспорным плюсом при этом является возможность максимально приблизиться к зоне поражения и оценить местную распространенность РМП. Диагностическая значимость внутрипузырного трансуретрального УЗИ достигала 87% [63, 108, 127, 156, 157]. Однако и эта методика не лишена ряда недостатков. В частности, затруднено определение степени инвазии опухоли в мышечную стенку МП. Технические трудности возникали при исследовании опухолей большого размера. Помимо этого, методика внутрипузырного трансуретрального УЗИ является инвазивной процедурой и требует анестезиологического пособия [63, 127, 156, 157].
В комплексе современных УЗ диагностических методик одним из самых динамично развивающихся направлений является методика трехмерной (3D) реконструкции исследуемой области с послойным анализом срезов через зону интереса [39, 40, 41, 42, 71, 95, 96, 97, 110]. По мнению ряда авторов, методика УЗИ с трехмерной реконструкцией и возможностью виртуальной цистоскопии является высокоинформативным диагностическим способом, может играть важную роль в комплексном обследовании пациентов с подозрением на РМП и позволяет получить определенный объем дополнительной информации. Оптимальным при этом считается использование внутриполостных датчиков [95, 96, 110, 111]. Одним из основных факторов, в определенной степени сдерживающих развитие данной методики, является отсутствие соответствующего диагностического оборудования в практическом здравоохранении и относительно небольшое количество исследовательских работ и научных публикаций, посвященных этому направлению.
Вместе с тем, несмотря на достаточно высокие диагностические возможности, метод УЗИ у пациентов с РМП не лишен ряда существенных недостатков. В частности, значительные трудности возникают при наличии инфильтративных форм опухоли, при необходимости дифференциальной диагностики новообразований с локальной гипертрофией стенки МП (воспалительного или рубцового происхождения). Проблематична диагностика опухоли при локализации в зоне шейки, дифференциация опухоли с фиксированными сгустками крови, особенно при тампонаде МП [43, 66, 103, 119]. Кроме этого, затруднена оценка регионарной распространенности первичной опухоли с поражением паравезикальной клетчатки, окружающих тканей и смежных органов [40, 67, 92, 93, 119, 139]. По данным литературы точность трансабдоминальной УЗ диагностики РМП не превышала 80% [68, 139].
На нынешнем этапе развития клинической медицины рентгеновская компьютерная томография (РКТ) прочно занимает одну из лидирующих позиций, как в первичной диагностике, так и в дифференциальной диагностике и стадировании опухолевых образований МП. Благодаря современной диагностической технологии мультискановой компьютерной томографии (МСКТ) с возможностью виртуальной цистоскопии появилась возможность точно оценить локализацию опухоли относительно зон МП и внутреннего отверстия уретры, что в значительной степени упростило планирование объема последующего инструментального вмешательства. МСКТ цистоскопия большинством авторов признается достаточно точной методикой диагностики опухолей МП с удовлетворительными результатами в идентификации наиболее мелких опухолей – от 3 до 5 мм с чувствительностью, достигающей 96% [50, 56, 69, 73, 128, 172]. Кроме этого, МСКТ предоставила возможность определить предоперационную Т-стадию опухоли со степенью точности, достаточной для планирования проведения ТУР [77, 78, 172].
Однако, несмотря на неоспоримые преимущества, метод РКТ также не лишен ряда достаточно существенных недостатков. При первичной диагностике РМП отмечены достаточно низкие показатели визуализации межмочеточниковой складки (31,3%) и, особенно, устьев мочеточников (6,2%). По мнению ряда авторов, этот пробел приходится компенсировать знанием анатомических особенностей треугольника Льето и оценкой состояния нижней трети мочеточников на аксиальных сканах, что в совокупности позволяло в ряде наблюдений лишь косвенно охарактеризовать отношение опухоли к этим структурам [73, 77, 160].
Определенные трудности возникают с оценкой глубины инвазии при локализации опухоли в дне МП и в мочепузырном треугольнике, что связано, в первую очередь, с тесно прилежащими органами, обладающими схожими плотностными характеристиками – предстательная железа и семенные пузырьки у мужчин, матка и влагалище у женщин. В среднем точность РКТ в определении стадии РМП составляет 74% [77, 103], при ложноотрицательных результатах в 39% наблюдений и ложноположительных – в 6,1% [104, 151, 160, 168, 172].
По данным ряда литературных публикаций при РКТ, в том числе и при контрастном усилении, проблематична дифференциальная диагностика РМП с локальной гипертрофией и рубцово-воспалительными изменениями стенок МП [77, 160, 168].
И, наконец, выявление метастатического поражения регионарных ЛУ чаще всего имеет предположительный характер, поскольку ЛУ полости малого таза при их поражении редко превышают стандартный критерий размера в 10 мм. Точность метода при этом оценивается от 35-40% [142, 145] до 97% [133, 151].
Сравнительный анализ литературных данных о разрешающих возможностях МСКТ и МРТ в первичной диагностике и определении стадии РПМ свидетельствует о неоспоримых преимуществах МРТ даже в варианте стандартного исследования [7, 50, 69, 91, 133, 151].
Основные достоинства МРТ заключаются в способности диагностировать опухоли МП малого размера (меньше 5 мм), хорошей визуализации структуры самой опухоли, а также зональной анатомии подлежащей стенки МП, возможности установить стадию процесса с определением глубины мышечной инвазии (разграничение процессов T2a и T2b) и признаки инвазии в паравезикальную клетчатку (стадия T3), особенно при Т2 взвешенном изображении (Т2-ВИ) [103, 104, 109, 117, 121, 143, 154, 156, 170]. По результатам МРТ возможна дифференциация рецидива основного заболевания с послеоперационными рубцовыми и грануляционными изменениями, как в раннем послеоперационном периоде (до 1 месяца, с применением контрастного усиления), так и в поздние сроки (после 3 месяцев). Кроме этого, по данным литературы точность метода в выявлении увеличенных регионарных ЛУ достигает 98,0% [156, 170], при этом значимого различия в диагностической достоверности стандартной и контрастной МРТ не выявлено [126, 127, 170].
Вместе с тем, литературные публикации свидетельствуют о том, что при диагностике РМП даже для МРТ существуют определенные затруднения. По данным ряда авторов крайне ограничены возможности первичной диагностики начальных стадий РМП (Ta и Tis) [169, 170]. Однако основные диагностические сложности возникали при стадировании первичного новообразования МП. По данным литературы существующая на Т2-ВИ проблема недостаточно четкой визуализации границы опухоли, которая часто сливалась с реактивными, доброкачественными изменениями стенки МП и паравезикальной клетчаткой, заведомо приводила к завышению степени опухолевого распространения [117, 156, 170]. В ряде случаев затруднения возникали при определении степени мышечной инвазии с дифференциальной диагностикой Т2а стадии с Т2b и Т3 стадиями, как в сторону завышения, так и, преимущественно, в сторону занижения степени инвазивного поражения, хотя, с точки зрения клиницистов, это не носило принципиального характера [117, 126, 127, 144]. Кроме этого, не существует различий в интенсивности МР сигнала от неизмененных узлов и от ЛУ, содержащих метастазы [133, 144]. Предположение о метастатическом поражении ЛУ основано только на линейных размерах узлов. Применительно к регионарным ЛУ полости малого таза, наибольший диаметр круглого узла не должен превышать 8 мм. Для отдельных ЛУ овальной формы максимальный линейный размер не должен превышать 10 мм [154, 168].
Бесспорными диагностическими преимуществами обладают высокопольные томографы последнего поколения с применением методики постконтрастного Т1-ВИ, возможностью выполнения тонких срезов и наличием быстрых протоколов сканирования, позволяющих сократить количество двигательных артефактов (беспокойное поведение больного, перистальтика кишечника, передаточная пульсация). Использование подобного оборудования и дополнительное гадолиний-контрастное динамическое Т1-ВИ позволило повысить разрешающие возможности МР исследования до 85% [25, 117].
1.3.3. Инструментальная диагностика рака мочевого пузыря
Несмотря на существующее разнообразие различных методов первичной и уточняющей диагностики РМП, в диагностическом алгоритме обязательным является применение эндоскопических методов исследования. По мнению большинства авторов, среди эндоскопических методов диагностики уротелиальных карцином «золотым стандартом» информативности и точности по-прежнему, как и много десятилетий назад, остается цистоскопия и гистологическое исследование получаемых при этом образцов тканей [12, 18, 30, 47, 52, 57, 61, 63, 99, 118, 162].
Цистоскопия предоставляет возможность определить наличие опухоли, локализацию, истинные размеры, количество новообразований. По внешнему виду и структуре опухоли, особенностям основания и состояния окружающей слизистой оболочки МП можно предварительно (до проведения гистологического исследования) установить характер роста выявленного новообразования. Кроме этого, при цистоскопии оценивается внутриорганное распространение опухоли и степень вовлечения в патологический процесс наиболее важных в функциональном отношении анатомических структур – треугольника Льето, устьев мочеточников, шейки МП. В случае множественных очагов поражения каждый из них может быть охарактеризован в отдельности с цветным фиксированием полученного изображения при фото- и видеосъемке. Определение емкости МП в процессе цистоскопии дает представление об эластичности его стенок, что позволяет получить косвенное представление о глубине и протяженности опухолевой инфильтрации [30, 52, 99, 162].
Усовершенствование оптических систем и осветительной аппаратуры, появление гибких эндоскопов и применение анестезирующих гелей привело к значительному улучшению качества изображения, расширению диагностических возможностей цистоскопии и снижению травматичности осмотра.
Помимо осмотра, при цистоскопии проводится биопсия МП, позволяющая получить морфологическое подтверждение диагноза, выяснить уровень гистологической дифференцировки новообразования и определить глубину опухолевой инвазии в стенку МП. Мультифокальная биопсия осуществляется с помощью щипцов, вводимых в полость МП через цистоскоп (вариант «холодной» биопсии), либо при трансуретральной резекции МП (ТУР-биопсия). Важнейшим достоинством «холодной» биопсии является отсутствие термических повреждений исследуемого материала [17, 78, 99, 118].
«Холодная» биопсия может использоваться для поиска очагов рака в стадии Tis; при этом возможно проведение биопсии случайно выбранных участков слизистой оболочки МП (рандомизированная биопсия), так как изменения цистоскопической картины при карциноме in situ часто отсутствуют. Однако, диагностические возможности «холодной» биопсии ограничены, т.к. при этом варианте удается получить только небольшие кусочки тканей. Судить о глубине опухолевой инфильтрации стенки МП при этом практически невозможно [78, 118].
Ответить на большинство вопросов о глубине инвазии и распространении опухоли на мышечный слой МП помогает ТУР-биопсия с использованием резектоскопа. При этом в некоторых случаях одновременно с получением материала для гистологического исследования нередко удается осуществить удаление опухоли в пределах здоровых тканей, т.е. диагностическую процедуру можно перевести в лечебную манипуляцию [30, 61, 63].
Выявляемые при цистоскопии опухоли по характеру роста принято делить на три группы: экзофитные (растущие в просвет мочевого пузыря), эндофитные (инфильтративные) и смешанные [61, 63]. Экзофитные опухоли, как правило, распознаются достаточно легко. Напротив, при эндофитной форме РМП интерпретация эндоскопической картины может представлять определенные трудности, т.к. эти опухоли выглядят в виде бугров, незначительно выступающих в просвет МП, покрытых отечной, инфильтрированной слизистой оболочкой, иногда с участками изъязвления и некроза [61, 162].
Именно с наличием таких плоских опухолей или мелких опухолевых сателлитов связаны определенные ограничения цистоскопии [52]. По мнению других авторов, рандомизированная биопсия подозрительных участков слизистой мало информативна и может вызывать реимплантацию раковых клеток, а гистологическая постановка диагноза возможна только ex vivo и не позволяет интраоперационно, динамически контролировать абластичность проводимой операции [30].
Существенно улучшает маркирование мелких папиллярных опухолей и очагов рака in situ применение разработанного в Германии в конце ХХ века метода флуоресцентной цистоскопии. Принцип метода заключается в избирательном накоплении клетками опухоли вводимого в полость МП фотосенсибилизатора – 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК). Селективное аккумулирование 5-АЛК приводит к увеличению уровня протопорфирина IX в опухолевых тканях. Облучение подобных участков источником синего цвета с длиной волны 430 нм сопровождается интенсивным красным свечением, сами уротелиальные новообразования легко визуализируются, их границы становятся более четкими, что особенно важно при наличии эндофитных опухолей или мелких сателлитов, которые часто пропускаются при обычной цистоскопии. Однако в ряде публикаций отмечены некоторые существенные недостатки метода флуоресцентной цистоскопии в диагностике РМП, в первую очередь – достаточно большое количество ложноположительных результатов, достигающих 38% [78]. Кроме этого, отмечается достаточно большой разброс показателей специфичности и чувствительности метода в различных исследовательских группах и отсутствие отдаленных результатов применения этого диагностического метода [30, 78]. Именно по этим причинам, несмотря на многочисленные исследования в различных странах, флуоресцентная цистоскопия до настоящего времени не является стандартным методом диагностики и ее применение носит статус клинического эксперимента [17].
1.3.4. Диагностика рецидивов рака мочевого пузыря
Общепризнанной характерной особенностью РМП является частое развитие местных рецидивов. По данным литературы после операции ТУР, являющейся радикальным вмешательством у пациентов с поверхностными опухолями стадии Ta-T1, в 60-80% случаев развиваются рецидивы [4, 6]. При этом в зависимости от сроков послеоперационного динамического наблюдения, частота развития рецидивов нарастает и составляет по данным литературы, в первые 2-8 недель – до 70%; через 3 месяца – 80%; а в первые 5 лет может достигать 90% [88].
Неблагоприятными факторами прогноза рецидивирования РМП считаются степень гистологической дифференцировки, частота предыдущих рецидивов, число опухолей на момент установления диагноза, локализация, размер и стадия опухоли, наличие карциномы in situ [4, 88]. В связи с этим было предложено деление поверхностных переходноклеточных карцином МП на три группы риска: опухоли с низким риском: единичные, Та, G1, 3 см в диаметре. [124].
Кроме этого, вполне естественно возникает вопрос, обусловлено ли рецидивирование заболевания мультифокальным поражением слизистой оболочки МП и наличием не выявленных опухолевых узлов, возможностью имплантации опухолевых клеток в процессе ТУР или же РМП является комплексным заболеванием слизистой оболочки МП. На основе молекулярно-генетического анализа авторы предполагают, что первичные и рецидивные опухоли в большинстве случаев не имеют единого предшественника, и возникновение рецидивов поверхностного РМП после ТУР определяется, скорее, комплексным повреждением слизистой МП, чем имплантацией опухолевых клеток в слизистую МП в процессе ТУР [10].
Диагностика рецидивов на ранних стадиях продолжает оставаться актуальной задачей, решение которой позволяет улучшить качество и увеличить продолжительность жизни подобной категории пациентов. По данным литературы известно, что УЗИ является оптимальным для выявления рецидивов РМП размерами больше 5 мм, которые располагаются на верхушке, боковых стенках и в области шейки МП [38, 119, 122, 153]. Вместе с тем, многие авторы отмечают высокий процент ошибок (до 30%) при трансабдоминальном УЗИ МП при использовании его в качестве самостоятельного метода [126, 127]. Однако, благодаря своей простоте и доступности, УЗИ сохраняет диагностическое значение при подозрении на рецидив РМП. Выявление рецидивов РМП повышается при комплексном применении УЗИ и цистоскопии [17, 30].
Информативность МСКТ для выявления ранних рецидивов РМП не достаточно высокая и, по мнению ряда авторов, показаниями для МСКТ является диагностика поражения регионарных ЛУ и оценка глубины инвазии опухоли [119, 126, 127]. Доказано, что диагностические возможности МРТ при рецидивах рака с признаками инвазии выше, чем МСКT и УЗИ [119, 127], но вместе с тем известно о невысокой эффективности применения МРТ для диагностики поверхностного РМП (Тis, Та, Т1) [119].
1.4. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
В подавляющем большинстве современных исследований подчеркивается, что основным методом лечения новообразований МП является оперативное вмешательство. Лучевая терапия, химиотерапия, комбинированные и симптоматические методы рассматриваются в качестве дополнительного, или вспомогательного лечения. Ведущее значение в выборе тактики хирургического вмешательства принадлежит глубине опухолевой инвазии. Исходя из этого положения, принципиальным остается деление всех опухолей МП на поверхностные и инвазивные формы. В свою очередь, все виды радикальных операций можно традиционно разделить на органосохраняющие и органоуносящие. К первым из них относятся трансуретральная резекция (ТУР) МП и чрезпузырная резекция МП, ко вторым – цистэктомия [105].
По сложившимся представлениям при поверхностных стадиях РМП приоритетное значение сохраняется за ТУР, которая в свое время явилась первым шагом внедрения эндоскопических операционных технологий в онкоурологическую практику. Операция носит лечебно-диагностический характер и призвана, по возможности, максимально радикально удалить опухоль, при этом основание опухоли удаляется, включая мышечный слой. Именно морфологическое исследование основания опухоли дает наиболее точное представление о глубине инвазии [53].
Однако до сегодняшнего дня эффективность ТУР остается предметом дискуссии. Связано это, в первую очередь, с выраженной склонностью поверхностных стадий РМП (Ta, T1, Tis) к рецидивированию, при этом практически в 50% таких случаев поверхностный рак переходит в инвазивные формы [53]. Кроме этого, даже при использовании всего набора современных диагностических методов, стадирование РМП является неудовлетворительным с преимущественным занижением стадии. В частности, начальные признаки опухолевой инвазии мышечной стенки удавалось отличить от поверхностного РМП лишь в 60-86% наблюдений [103, 104, 130, 136]. Немаловажное значение имеет и степень дифференцировки первичной опухоли. В частности, результаты длительных наблюдений свидетельствовали о том, что применение ТУР как монотерапии при лечении пациентов с T1G3 оказывалось недостаточно эффективным и сопровождалось высокими показателями рецидивов (78-83%) и прогрессии (33-50%) [5, 58, 76, 85, 102, 153]. Поэтому существует мнение о необходимости выполнения у подобной категории пациентов органоуносящего хирургического вмешательства [87, 136].
При лечении инвазивных опухолей МП сохраняет свое определенное значение резекция МП, выполняемая в различных объемах оперативного пособия, в том числе и с уретероцистонеостомией [13, 24, 33, 34, 35, 64, 65, 83, 86, 98, 105]. Не смотря на положительные результаты резекции мочевого пузыря, демонстрирующие возможности проведения открытых органосохраняющих операций, признается, что в качестве радикального хирургического пособия при стадиях Т2-Т3 заболевания этот метод лечения оправдан не более чем у 10% пациентов. Показания к выполнению резекции МП ограничиваются первичной солитарной опухолью, которая локализуется на подвижных стенках МП, отстоит от шейки не меньше, чем на 3 см, размеры самой опухоли не должны превышать 5-6 см в диаметре, в смежных отделах слизистой МП и простатитческом отделе уретры не должно быть признаков мультицентричного роста [105]. Выполнение больших по объему операций с удалением половины пораженного органа и более, применение резекции при поражении треугольника Льето и шейки МП не оправдано из-за высокой частоты рецидивов заболевания и ухудшения отдаленных результатов. Во всех этих случаях показана цистэктомия [13, 27, 36, 82, 105].
Основным методом лечения инвазивных опухолей МП (T2-4N0-X M0) является радикальная цистэктомия (РЦЭ), и именно за этим методом сохраняется статус «золотого стандарта» как операции, в наибольшей степени отвечающей требованиям онкологического радикализма. Связано это с тем, что при РЦЭ удается не только полностью удалить опухоль в пределах здоровых тканей, но и устранить потенциальный источник генерации новых рецидивов, исходящих, как из самого МП, так и из окружающей клетчатки и региональных ЛУ [37, 48, 51, 58, 59, 74, 79, 101, 113]. Вместе с тем, РЦЭ является сложно выполнимой и тяжело переносимой операцией. Существенное снижение качества жизни пациента на фоне его социальной дезадаптации связано с утратой МП и возможности самостоятельного мочеиспускания. Кроме этого, существует большой риск развития обострений пиелонефрита, развития хронической почечной недостаточности, нарушений электролитного и витаминного обмена при некоторых способах деривации мочи [15, 59, 82].
В соответствие со сведениями, содержащимися в публикациях последних лет, РЦЭ признается оптимальным методом хирургического лечения инвазивного РМП, обеспечивающим высокое качество жизни при достижении хороших функциональных результатов [14, 16, 19, 51, 60, 62, 129].
Однако, при проведении РЦЭ известны определенные осложнения. В частности, осложнения раннего послеоперационного периода, связанные с формированием ортотопического МП (мезентериальный тромбоз, несостоятельность передней стенки кишечного МП) отмечены в 7,2% случаев [15, 60], развитие острого восходящего пиелонефрита выявлено в 14,8% наблюдений [72, 89]. Вместе с тем, одной из самых сложных и распространенных послеоперационных проблем у данной группы пациентов является парез кишечника, развивающийся после цистопластики [22, 33, 34, 60, 62]. В позднем послеоперационном периоде возможно возникновение стриктур уретеровезикального анастомоза с развитием острого гнойного пиелонефрита [22, 72, 89]. Кроме этого, при несоблюдении графика мочеиспускания известны единичные случаи перфорации неоциста с проведением релапаротомии [72].
В стремлении к улучшению качества жизни пациентов после РЦЭ предложено множество способов отведения мочи. В настоящее время достаточно широко выполняются различные способы создания ортотопического МП из различных сегментов кишки (операции Hautmann, Studer, Padovana, Mainz pouch II), методы формирования «сухой» уростомы (операции Cock, Indiana pouch, Mainz pouch I), в том числе с применением лапароскопического доступа [61, 64, 70, 81, 129, 137, 146, 159]. Однако у значительной части пациентов проводится операция Bricker с использованием современных наклеивающихся на кожу мочеприемников, которые обеспечивают высокую комфортность жизни при таком способе отведения мочи [9, 105].
В исследованиях последних лет все больше внимания уделяется качеству жизни пациентов после РЦЭ. По данным литературы, пациенты с ортотопическим тонкокишечным МП хорошо удерживали мочу (континенция достигалась у 92,8% пациентов без дополнительных усилий для удержания мочи), имели удовлетворительное состояние верхних мочевых путей, многие продолжили работу по основной специальности [14, 15, 16, 159, 164].
Вместе с тем, несмотря на соблюдение принципов абластичности, известны литературные сведения о возможном развитии у 50% пациентов отдаленных метастазов после РЦЭ по поводу инвазивного РМП [6]. При этом, в случаях сомнительной радикальности операции оправдано назначение адъювантного облучения ложа удаленного МП и зон метастазирования [45, 107].
Сведения отечественной и мировой литературы подтверждают направленность к повышению стандартизованных показателей заболеваемости РМП и смертности при этой патологии, как среди мужчин, так и среди женщин, наметившуюся с 80-х годов прошлого века. Существующие проблемы раннего выявления и определенные ограничения лабораторной и инструментальной диагностики первичной опухоли МП способствуют совершенствованию методов лучевой диагностики и оценки степени регионарного распространения РМП. Однако, несмотря на все достижения и широкомасштабное применение высокотехнологичных методов исследования, не существует универсального метода, отвечающего требованиям современного уровня развития клинической онкоурологии.
Поверхностные стадии РМП имеют выраженную склонность к рецидивированию и прогрессированию, особенно при низкой степени дифференцировки (T1G3). Именно в таких клинических ситуациях, даже при своевременной диагностике, лечение в объеме ТУР может оказаться недостаточно эффективным, и вполне оправдано существующее мнение о необходимости выполнения у подобной категории пациентов органоуносящего хирургического вмешательства.
Наметившаяся тенденция к расширению показаний к радикальной хирургической практике обуславливает необходимость максимально тщательного предоперационного отбора кандидатов для проведения органосохраняющего лечения. Кроме этого, для своевременного обнаружения возможного рецидива требуется скрупулезный мониторинг подобной категории пациентов в стандартные сроки с применением максимально информативных диагностических методов.
