Оценка риска при наследственном колоректальном раке.
Ключевой шаг в распределении пациентов по группам риска — документирование точного семейного анамнеза, который в отсутствие диагноза семейного аденоматозного полипоза (САП) или наследственного неполипозного колоректального рака (ННКР) позволяет эмпирически оценить риск. Следует сфокусировать внимание на месте и возрасте диагностики всех видов рака у членов семьи, а также наличии связанных состояний, как, например, колоректальные аденомы. Это может быть затратным по времени, особенно, когда информацию необходимо проверять. Немногие хирурги способны посвятить этому необходимое время или умеют делать это удовлетворительно, поэтому клиники. занимающиеся семейным раком, или регистры семейного рака играют важную роль в оценке риска заболеваемости (уровень доказательности 2) .
Следует также собрать полный анамнез жизни, уделяя особое внимание следующим фактам:
– наличие симптомов (например, ректальное кровотечение, изменение в характере дефекации), которые следует изучить, как обычно;
– предшествующие полипы толстой кишки;
предшествующий рак толстой кишки ;
– рак другой локализации;
– другие факторы риска колоректального рака: воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), уретеросигмостома, акромегалия; эти состояния далее в главе не обсуждаются, но могут служить основанием для наблюдения за состоянием толстого кишечника.
Семейный анамнез имеет много ограничений, особенно в маленьких семьях. Другие сложности возникают из-за неправильной информации, утраты контакта между членами семьи, ранней смерти до развития рака и тем, что пациент был усыновлен. Необходим здравый смысл, чтобы не пытаться охватить одинаково сложными рекомендациями возникающий широкий круг сложных родословных. Если семья находится между группами риска (например, один из больных раком кишечника родственников первой степени родства с одной стороны в возрасте 55 лет, а другой с той же стороны второй степени родства в возрасте 50 лет), будет безопаснее вести семью, как если бы они были в группе с большим риском. Несмотря на это, некоторые семьи будут иметь высокий риск просто из-за случайности скопления истинного спорадического рака, в то время как некоторые, особенно маленькие, семьи с ННКР будут относиться к группе с низким или средним риском. К тому же даже в семьях, пораженных аутосомными доминантными состояниями, 50% членов семьи не будут иметь наследственных причинных мутировавших генов и поэтому у них не будет возрастать риск развития рака кишечника.
Также следует учитывать, что семейный анамнез «развивается», так что отнесение пациента к определенной группе риска может измениться, если в дальнейшем у члена семьи разовьется опухоль. Важно, чтобы пациенты были информированы об этом, особенно если они находятся в группе низкого или среднего риска и поэтому не подвергаются регулярным осмотрам.
Группа низкого риска
В эту группу входит большая часть популяции. Для людей, входящих в эту группу, характерно:
– в личном анамнезе отсутствует рак кишечника; нет подтверждения наличия в семейном анамнезе рака кишечника; или
– нет родственников первой степени родства (например, родители, братья и сестры или дети) с раком кишечника; или
– один родственник первой степени родства с раком кишечника, диагностированным в возрасте 45 лет или старше.
Группа среднего риска
Пациенты попадают в эту категорию, если имеется:
– один родственник первой степени родства с раком кишечника, диагностированным в возрасте до 45 лет (без признаков высокого риска, описанных ниже); или
– два родственника первой степени родства с раком кишечника, диагностированным в любом возрасте (без признаков высокого риска, описанных ниже).
Группа высокого риска
Эта категория включает наследственного колоректального рака и различные синдромы полипоза. Критерии отнесения в группу (по отдельности или при сочетании признаков):
– члены семьи с установленным САП или другим полипозным синдромом;
– члены семьи с установленным наследственным колоректальным раком;
– родословная указывает на аутосомный доминантно наследуемый колоректальный (или другой ННКР- ассоциированный) рак; применяют и другие различные критерии, например: 3 или более родственников первой или второй степени родства (бабушка/дедушка, дядя/тетя, племянница/племянник) с раком кишечника с одной стороны; 2 или более родственников первой или второй степени родства с раком кишечника с одной стороны семьи и один или более со следующими признаками высокого риска:
- – множественный рак кишечника у одного;
- – диагноз до 45 лет;
- – родственник с эндометриальным или другим ННКР-ассоциированным раком.
Установить диагноз полипозного синдрома сравнительно просто, поскольку в каждом случае имеется легко распознаваемый фенотип. Диагностировать наследственный колоректальный рак намного сложнее, поскольку при нем отсутствует легко узнаваемый фенотип, а существует только вероятность возникновения рака.
Группа низкого риска
Риск развития рака кишечника даже у пациентов из этой группы может быть в 2 раза выше среднего риска. хотя эту тенденцию наблюдают у пациентов только после 60 лет. Отсутствуют убедительные данные в поддержку инвазивных методов наблюдения в этой группе. Важно объяснить таким пациентам, что они имеют средний или незначительно превосходящий средний риск развития колоректального рака, но этот риск не существеннее недостатков колоноскопии. Им следует знать о симптомах колоректального рака и важности извещения, если еще у одного члена семьи развилась опухоль. К тому же популяционный скрининг. скорее всего, будет введен в практику в Великобритании в обозримом будущем, и пациентов из этой группы риска следует агитировать принять в нем участие.
Группа среднего риска
В этой группе пациентов имеется трех-шестикратное увеличение сравнительного риска. но возможна только незначительная польза от наблюдения.
Частичное объяснение этому заключается в том, что заболеваемость колоректальным раком низка у молодых, но значительно возрастает у пожилых людей. Поэтому даже у 50-летних, имеющих шестикратное увеличение сравнительного риска благодаря их семейному анамнезу, менее вероятно развитие колоректального рака в последующие 10 лет, чем у 60-летних со средним риском .
Современные рекомендации заключаются в том, что пациентам из этой группы риска следует предлагать колоноскопию в 35—40-летнем возрасте (или на момент посещения, если они старше) и повторять ее в возрасте 55 лет. При обнаружении полипа последующее наблюдение соответствующим образом модифицируют. Применение гибкой сигмо- скопии необоснованно, поскольку новообразования у пациентов с отягощенным семейным анамнезом часто располагаются проксимальнее; если невозможно достичь слепой кишки, следует выполнить ирри- госкопию или КТ-колографию.
Этих пациентов также следует информировать о симптомах колоректального рака, важности сообщения об изменениях в семейном анамнезе и о том, что им следует принимать участие в популяционном скрининге в случае его введения в практику.
Группа высокого риска
У пациентов этой группы имеется один из двух шансов унаследовать высокий риск развития рака кишечника, поэтому их надо обязательно направлять в службу клинической генетики. Полипозные синдромы обычно диагностируют по фенотипу, что можно подтвердить генетическим исследованием. Могут возникать диагностические затруднения, особенно в случаях, где аденоматозные полипы недостаточны для диагностики САП. Это может происходить при САП с нечетким фенотипом или при наследственном колоректальном рака. Иногда могут помочь тщательный поиск внетолстокишечных признаков, устранение ошибок иммуногистохимиче- ского исследования и оценка нестабильности микросателлитов (НМС) в ткани опухоли, а также выявление мутаций зародышевой линии. Несмотря на это, постановка диагноза в некоторых семьях остается сомнительной. В этих условиях членам семьи следует предложить всестороннее наблюдение.
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ НЕПОЛИПОЗНЫЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫИ РАК
Наследственный неполипозный колоректальный рак составляет примерно 2% колоректальных раков и является наиболее частым из двух основных синдромов наследственного рака кишечника. Наследственный колоректальный рак ранее был известен как синдром Линча, он наследуется по аутосомно-доминантному типу. Изначально он был назван «синдромом семейного рака», затем имя было изменено на наследственный колоректальный неполипозный рака для того, чтобы отделить его от полипозных синдромов и отметить отсутствие большого числа колоректальных аденом, обнаруживаемых при САП. Однако аденоматозные полипы считают признаком наследственного колоректального рака. Термины «синдром Линча I и II» были предложены в 1984 г. для описания пациентов с преобладанием колоректаль- ного рака в молодом возрасте (Линч I) и тех, у кого имеется колоректальныи и внетолстокишечныи рак (Линч II) .
Клинические признаки наследственного колоректального рака
Наследственный неполипозный колоректальный рак характеризуется ранней манифестацией колоректальных опухолей, средний возраст установления диагноза — 45 лет (в сравнении с общей популяцией — 65 лет). Эти опухоли имеют точные отличительные патологические признаки: склонность к поражению проксимальной части толстой кишки, часто опухоли множественные (синхронные и мета- хронные). Они имеют тенденцию к слизеобразова- нию, низкий уровень дифференцировки и «перстневидный» внешний вид со значительной инфильтрацией лимфоцитами и скоплением лимфоидной ткани по их краям. Сочетанные раковые опухоли и частота их возникновения представлены в табл. 2-1. Прогноз при этих опухолях лучше, чем при таких же, но возникающих спорадически
Таблица 2-1. Раковые опухоли, сочетающиеся с наследственным неполипозным колоректальным раком
| Локализация | Частота, % |
| Толстая кишка | 80 |
| Эндометрий | 40 (от числа женщин) |
| Желудок | 15 |
| Яичники | 12 |
| Эпителий мочевыводящей системы | 5 |
| (лоханки почек, мочеточник, мочевой | |
| пузырь) | |
| Другие (тонкая кишка, поджелудочная | Менее 5 |
| железа, мозг) |
Генетика колоректального рака
Наследственный колоректальный рак возникает из-за мутаций генов устранения ошибок спаривания оснований (УОСО), которые устраняют ошибки при согласовании пар оснований во время репликации ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) или инициации апоптоза, когда повреждение ДНК нельзя исправить. Идентифицированы следующие гены УОСО, мутации в которых могут быть связаны с ННКР: hMLHl, hMSH2, hMSH6, hPMSl, hPMS2 и hMSH3. Гены УОСО — угнетающие опухоль: пациенты с наследственным колоректальным раком наследуют дефектную копию от одного родителя, а онкогенез запускается, когда единственный нормальный ген в клетке становится мутированным или утрачивается из-за внешних причин так, что ошибки спаривания оснований в ДНК в этой клетке более не исправляются. При дефектности УОСО накапливаются мутации среди других генов, что приводит к образованию опухоли.
Дефектность УОСО также приводит к НМС — характерному признаку опухолей при наследственном колоректальном раке. Микросателлиты — участки, где повторяются короткие последовательности ДНК (до 5 нуклеотидов). В геноме человека существует огромное число таких последовательностей, большинство из них расположено в некодирующей части ДНК. Ошибки спаривания оснований, возникающие во время репликации ДНК, в норме восстанавливаются с помощью протеинов УОСО. В опухолях с дефицитом этих белков такой механизм становится неэффективным, а микросателлиты мутируют, приводя к изменению в числе повторений последовательностей (НМС). Для таких опухолей типично, что больше половины всех микросателлитов демонстрируют этот феномен.
НМС присутствует примерно в 25% случаев коло- ректального рака. Некоторые из них связаны с наследственным колоректальным раком и возникают из-за наследования мутаций УОСО. Большинство, однако, возникает у пожилых пациентов, и их считают возникающими из-за инактивации генов УОСО метилированием с течением времени, а возрастные изменения в эпителии толстой кишки не являются наследуемыми.
Несмотря на то что доминирующее нарушение основано на мутации УОСО, имеются убедительные данные о наличии других причин, действующих на экспрессию ННКР в популяции. Так, сравнительное исследование корейских и датских семей с мутациями hMLHl показало, что у корейцев рак желудка и поджелудочной железы возникал чаще, а рак эндометрия — реже, чем у датчан. Это значит, что либо в этих корейских семьях присутствовали модифицированные гены, распространенные в общей популяции (при которых имеется высокий риск рака желудка), либо что на корейскую популяцию воздействовали факторы внешней среды, которые взаимодействуют с мутациями, ответственными за связанные с ННКР раковыми опухолями.
Диагностика наследственного колоректального рака
В течение многих лет возникало множество противоречивых «критериев». Международная объединенная группа по ННКР (МОГННКР), учрежденная в 1989 г. предложила в 1990 г. амстердамские критерии (блок 2-1). Они не ограничивались только диагностическим определением и стали способом идентификации семей, в которых с большой вероятностью скрыт наследственный колоректальный рак. Цель формулирования критериев — позволить генетическим исследованиям нацелиться на четко определенную группу, которая, вероятнее всего, принесла бы положительный результат. Тогда как семьи, полностью подпадающие под эти критерии, имеют наследственный колоректальный рак, во многих других пораженных семьх не будут встречать обязательных состояний. Амстердамские критерии были модифицированы МОГННКР в 1999 г. (блок 2-2) с включением ННКР-ассоциированных неколоректальных раковых опухолей (амстердамские критерии II), так что диагноз наследственного колоректального рака может быть выставлен с помощью набора этих критериев. Однако некоторые поражаемые наследственным колоректальным раком семьи не будут подпадать под них.
Блок 2-1. Наследственный неполипозный колоректальный рак: амстердамские критерии I
– По крайней мере, 3 родственника с колоректальный раком, один из которых должен быть первой степени родства по отношению к двум другим
– Должны быть поражены, по крайней мере, 2 последовательных поколенияПо крайней мере, 1 случай колоректального рака должен быть диагностирован в возрасте младше 50 лет
– Должен быть исключен САП
– Опухоли должны быть верифицированы при осмотре патологом
Блок 2-2. Наследственный неполипозный колоректальный рак: амстердамские критерии II
– По крайней мере, 3 родственника с ННКР-связанным раком (колоректальный, эндометриальным, тонкой кишки, мочеточника, лоханки почек), один из которых должен быть первой степени родства по отношению к двум другим
– Должны быть поражены как минимум 2 последовательных поколения
– По крайней мере, в 1 случае рак должен быть диагностирован в возрасте младше 50 лет
– Должен быть исключен САП
– Опухоли должны быть верифицированы при осмотре патологом
Генетическое исследование дорогостояще и требует времени. Обстоятельства, при которых его проводят, различаются в зависимости от центра, но, в общем, пациенты с ННКР-связанным раком из семей, полностью подпадающих под амстердамские критерии I и II, должны подвергаться исследованию. В семьях, в которых риск наследственного колоректального рака не доподлинно высок, но остаются клинические подозрения, анализ опухолевой ткани может дать дополнительную полезную информацию.
Анализ опухолевой ткани
Референс-панель из 5 маркеров микросателлитов применяют для обнаружения НМС; если 2 маркера показывают нестабильность, опухоль обозначается как «высокая НМС». Только в 25% случаев колоректальный рак имеет высокую НМС, но лишь малая часть будет у пациентов с наследственным колоректальным раком. Ценность исследования НМС заключается в том, что наследственный колоректальный рак возникает из-за мутации УОСО и поэтому фактически все опухоли, возникающие в результате наследственного колоректального рака, будут иметь высокую НМС. Рекомендации Бетесда (блок 2-3) указывают, следует ли проверять опухолевую ткань, полученную от пациента, на наличие НМС. Их цель — обеспечить точные рекомендации, которые будут включать почти все случаи ННКР- ассоциированного колоректального рака, а также многие «спорадические случаи рака», и применять исследование НМС для исключения тех пациентов, которые лишены высокой НМС, и маловероятно, что рак у них вызван ННКР. Пациенты, определенные как имеющие высокую НМС, могут быть затем обследованы с применением иммуногистохимии и генетического исследования. Использование такого подхода позволяет идентифицировать приблизительно 95% случаев пациентов с колоректальным раком из-за ННКР.
Блок 2-3. Критерии Бетесда для определения необходимости исследования на нестабильность микросателлитов ткани опухоли, полученные от пациента с колоректальным раком
– Пациенты с колоректальным раком, диагностированным в возрасте 50 лет
– Пациенты с множественным колоректальными или другими ННКР- ассоцимрованными опухолями, возникшими либо одновременно (синхронные), либо позже (метахронные)
– Пациенты с колоректальным раком, диагностированным в возрасте младше 60 лет, у которых опухоль имеет микроскопические признаки НМС
– Пациенты, имеющие одного или более родственников первой степени родства с диагностированной в возрасте 50 лет и младше ННКР-связанной опухолью
– Пациенты, имеющие двух и более родственников первой или второй степени родства с диагностированной ННКР-связанной опухолью в любом возрасте
Исследование НМС дорогостояще, требует экстракции ДНК и является сравнительно недоступной технологией. Более простой подход, который можно применять рутинно в отношении всех образцов колоректальных опухолей, заключается в применении стандартного иммуногистохимического метода определения белков УОСО. Результаты иммуногистохимии, если их сообщают в стандартной гистопатологической, форме будут также служить напоминанием хирургам о каждой возможности наследственного колоректального рака и существенности генетического исследования. Результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку патологический белок УОСО, который окрашивается в норме, но не функционирует, может быть представлен при наследственном колоректальном раке.
Генетическое исследование наследственного колоректального рака
Решение о выполнении генетического исследования линии клеток в образце крови, полученном от лиц, имеющих риск, или больных, основывается на признаках, имеющихся у пациента, семьи и опухоли. Такой осторожный подход в настоящее время обоснован по причине стоимости, поскольку генетическое исследование генов УОСО у первого члена семьи (обнаружение мутации) в настоящее время стоит около 1000 фунтов стерлингов. Логистические модели оценки вероятности мутации гена УОСО, основанные на амстердамских критериях I, в среднем возрасте диагностики колоректального рака в семье и при наличии эндометриального рака разработаны для выработки стратегии молекулярного анализа. Там, где вероятность обнаружения мутации превышает 20%, рекомендуют исследование линии клеток; где меньше 20% — рекомендуют анализ НМС на основе принципа «цена—эффективность». Как только у одного члена семьи обнаруживают мутацию, исследование других членов семьи на предмет носительства патологического гена (предсказательное исследование) — более прямое и позволяет исключить родственников, не имеющих мутации, из дальнейшего наблюдения.
Как и при других синдромах, описываемых в этой главе, исследование следует проводить только после проведения соответствующих разъяснений пациенту и получения от него информированного согласия. Процесс получения согласия должен включать письменную информацию, содержащую откровенное обсуждение преимуществ и рисков (например, в отношении работы, страхования) генетического исследования. Идеально подходят многопрофильные клиники, где доступны консультации различных специалистов. Однако не каждый пациент согласится на генетическое исследование. Значимые предвестники понимания смысла исследования пациентами включают усиленное восприятие риска, большую веру в способность справиться с неблагоприятными новостями, более частые мысли о раке и, по крайней мере, одна перенесенная колоноскопия .
Генетическое исследование клеточной линии может иметь несколько исходов (блок 2-4), а результаты должны быть переданы в многопрофильную клинику, где доступна консультация .
Блок 2-4. Исходы генетического исследования при наследственном не- полипозном колоректальном раке
Исследование членов семьи с повышенным риском (предсказательное исследование): при положительном результате наблюдение и/или другое лечение (например, хирургическое); при отрицательном результате наблюдение не требуется
Мутация не обнаружена
Оставить всех членов семьи с повышенным риском под наблюдением (в настоящее время метод исследования имеет чувствительность примерно 80%)
Существуют обоснованные сложности интерпретации результатов (бессмысленные мутации, генетическая гетерогенность, ограниченная доступность точного химического анализа). Беспорядочное проведение генетического исследования по поводу риска возникновения рака приводит к ошибкам и побочным эффектам. что обосновывает дополнительную поддержку в пользу необходимости осмысленной организации системы, включающей генетическое исследование на предмет восприимчивости к раку. Неспособность обнаружить мутацию может возникать из-за различных факторов: в некоторых случаях мутации регулятор- ных генов могут возникать скорее, чем в генах УОСО самих по себе; могут быть вовлечены другие еще не идентифицированные гены; может возникать техническая невозможность идентификации имеющейся мутации; семейный анамнез на самом деле может быть представлен спорадическими опухолями. Когда такое происходит, следует продолжать проверку членов семей с повышенным риском.
Наблюдение наследственного колоректального рака
Риск внетолстокишечного рака зависит от того, какой ген УОСО мутировал, составляя примерно 50% для носителей мутации hMSH2 и примерно 10% для носителей мутации hMLHl. Доступен скрининг для внетолстокишечного рака, но в настоящее время имеется мало веских данных его преимущества. Рекомендации от разных центров различаются, но, в общем, советуют проводить наблюдение там, где имеется семейный анамнез рака с редкой локализацией. В блоке 2-5 показаны методы наблюдения для внетолстокишечных опухолей.
Блок 2-5. Наблюдение в отношении внетолстокишечных опухолей при наследственном неполипозном колоректальном раке
Ежегодное проведение трансвагинального УЗИ ± цветная допплерография + биопсия эндометрия
Ежегодное измерение уровня СА125 и клинический осмотр (таз и брюшная полость)
Эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ каждые 2 года
Ежегодный общий анализ мочи/цитология
Ежегодное УЗИ органов брюшной полости/мочевыводящих путей, таза, поджелудочной железы
Ежегодное проведение функциональных проб печени, СА19-9, кар- циноэмбрионального антигена
Профилактика наследственного колоректального рака
Колэктомия может быть субтотальной с илеоректальным анастомозом (ИРА) или в виде разновидности РПК. Использование модели анализа решений показывает значительное увеличение ожидаемой продолжительности жизни у носителей мутации наследственного колоректального рака, когда предпринимается какое-либо вмешательство. Преимущества определялись, как 13,5 года для наблюдения, 15,6 года для проктоколэктомии и 15,3 года для субтотальной колэктомии в сравнении с отсутствием вмешательства. Регулирование качества жизни показало, что наблюдение приводит к наиболее регулированной по качеству ожидаемой продолжительности жизни. Это исследование обеспечило только математически обоснованное указание преимущества: индивидуальные обстоятельства необходимо внедрять в процесс принятия решения при формировании рекомендаций.
Лечение наследственного колоректального рака
Риск метахронных опухолей толстой кишки составляет 45% (уровень доказательности 2). Для пациентов с опухолями толстой кишки колэктомия с илеоректальным анастомозом — профилактический элемент, при этом толстую кишку удаляют полностью, отсутствуют дополнительные осложнения проктэктомии. Проктоколэктомия (с или без илеоанальной реконструкции, которая зависит от высоты расположения опухоли, возраста и общего состояния пациента, а также состояния сфинктера заднего прохода) — предпочтительный метод у пациентов с раком прямой кишки.
Лекарственная терапия наследственного колоректального рака
Исследования in vitro колоректального рака с использованием клеток с недостаточностью генов УОСО показали, что НМС уменьшается в клетках, подвергшихся воздействию нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Это обеспечивает некоторую теоретическую основу для исследования ППКА 2 (программа профилактики ко- лоректальной аденомы/карциномы 2), идущей полным ходом в настоящее время у пациентов с наследственным колоректальным раком, с использованием аспирина и устойчивого крахмала как химиопрофилактических агентов. К настоящему моменту, однако, отсутствуют убедительные данные в поддержку применения какого-либо лекарственного средства в лечении наследственного колоректального рака. Преимущество цитотоксической химиотерапии при раке в условиях наследственного колоректального рака остается спорным, а имеющиеся данные — противоречивыми. Некоторые препараты (особенно фторурацил) действуют, повреждая ДНК, что приводит к апоптозу. Белки УОСО считаются частично участвующими в сигнализации наличия необратимого повреждения ДНК и инициации апоптоза, что отсутствует при этих опухолях.
Развитие в будущем
Скрининг, наблюдение и лечение могут быть более индивидуальными в будущем, ввиду лучшего понимания взаимодействия генотипа и фенотипа. Генная терапия при наследственном колоректальном раке (как и при других синдромах врожденного рака кишечника) остается в центре внимания исследователей. Наследственный колоректальный рак пока еще может подвергнуться изменениям в номенклатуре, и, возможно, наименование будет заменено на «синдром наследственной недостаточности восстановления ошибок спаривания нуклеотидов» (СННВОСР). Пока колоректальные хирурги и другие врачи не ознакомятся с молекулярными основами диагностики, синдром наследственной недостаточности восстановления ошибок спаривания нуклеотидов не будет легким в понимании или клинически ясным акронимом. Если непонимание этого состояния кем-либо будет применяться в отношении наследственного рака кишечника в целом, это также приведет к ухудшению выживаемости пациентов, что в настоящее время несет риск судебно-медицинских последствий .
