Ученые из Онкологического Центра Колорадо (Colorado Cancer Center. США) разработали препарат для лечения тройного негативного рака молочной железы и на основании анализа механизма его действия значительно продвинули представление о биологии этой весьма агрессивной опухоли. Результаты исследования были представлены на ежегодной встрече Американской Ассоциации Онкологических Исследований (American Association for Cancer Research, AACR ).
В настоящее время ученые выделяют три основных типа рака молочной железы: эстроген-рецептор положительный (ER-положительный) тип, зависящий от гормона эстрогена, HER2-положительный тип, при котором злокачественные клетки содержат большое количество специфического белка-протоонкогена HER2, помогающего им расти и размножаться, и, наконец, тройной негативный (ER-негативный/PR-негативный/HER2-негативный) рак молочной железы – самый агрессивный тип рака, злокачественные клетки которого не содержат рецепторов к гормонам и белку HER2.
Два первых типа рака молочной железы лечатся блокированием фактора зависимости, например, удалением эстрогена в случае эстроген-зависимой опухоли. При тройном негативном типе, когда отсутствуют три наиболее распространенных маркера заболевания – рецепторы к эстрогену, прогестерону и HER2 – зависимость опухоли остается неизвестной, что затрудняет лечение заболевания.
«В сотрудничестве с доктором Раулем Реем (Rahul Ray), специалистом по синтетической органической химии из Медицинской Школы при Университете Бостона (Boston University School of Medicine. США), мы разработали вещество AMPI-109 и показали его эффективность в ходе предварительных исследований при раке почки и предстательной железы. При тестировании препарата для лечения рака молочной железы вначале были получены отрицательные результаты». - говорит Джеймс Р. Ламберт (James R. Lambert), доктор философии, исследователь Онкологического Центра Университета Колорадо и сотрудник Медицинской Школы при Университете Колорадо (CU School of Medicine. США).
В связи с гетерогенностью рака молочной железы первоначальные испытания препарата проводились только против одного типа опухоли. Несмотря на первые отрицательные результаты, группа решила проверить эффективность препарата на панели всех известных подтипов рака молочной железы. Неожиданно Ламберт и его коллеги установили, что препарат особенно эффективен при тройном негативном типа рака молочной железы – препарат блокировал рост клеток более чем на 50%.
«Мы не только получили лекарство против тройного негативного рака молочной железы, но и метод, способный нарушать молекулярные основы заболевания», - рассказывает Ламберт.
Для того чтобы начать исследовать молекулярный механизм действия AMPI-109 при тройном негативном типа рака молочной железы, группа провела полногеномный функциональный генетический скрининг на культуре клеток, отдельно выключив каждый ген в клетке в процессе действия лекарственного препарата. Выявление умолкнувших генов в клетках, выживших в результате воздействия препарата, показало, какие гены важны для поражающего действия препарата.
«Главным геном-кандидатом по результатам эксперимента, поставленного совместно с доктором Кристофером Портером (Christopher Porter), доцентом Медицинской Школы Университета Колорадо, стал ген PTP4A3, известный онкоген при раке прямой кишки и печени». - говорит Ламберт. По словам ученого, новое исследование впервые описывает ген PTP4A3 как потенциальный онкоген в случае тройного негативного рака молочной железы.
В ходе дальнейшей работы выпускника лаборатории Хамида Гари (Hamid Gari) при помощи компьютерного моделирования было исследовано потенциальное взаимодействие белка PTP4A3 с препаратом AMPI-109. Модель Гари достаточно ярко в дополнение к биохимическим экспериментам продемонстрировала, что AMPI-109 связывается с каталитическим сайтом белка PTP4A3 и ослабляет его способность к действию. Это стало первым доказательством того, что новый онкоген тройного негативного рака молочной железы может являться мишенью для AMPI-109.
«Мы также хотели исследовать влияние ингибирования PTP4A3 в клетке». - говорит Гари.
«Выключив» напрямую экспрессию гена PTP4A3 в клетках тройного негативного рака молочной железы, исследователи отметили снижение роста клеток на 48% и значительное уменьшение способности опухолевых клеток к миграции.
«Полученная информация имеет также важное клиническое применение, поскольку мы можем использовать уровень белка PTP4A3 как маркер для определения ответа пациента на лечение AMPI-109». - комментирует Гари.
