Острые лейкозы - гемобластозы, которые характеризуются инфильтрацией костного мозга незрелыми властными гемопоэтическими клетками без дифференциации их в нормальные зрелые клетки крови. Острые лейкозы при естественном течении приводят к быстрому летальному исходу.
Этиология и патогенез острых лейкозов
Этиология лейкозов до настоящего времени неясна, хотя известны некоторые факторы, предрасполагающие к их развитию. Ионизирующее излучение в достаточно больших дозах (свыше 1 Дж/кг, или 100 рад) вызывает повышение заболеваемости острым и хроническим миелолейкозом. Об этом свидетельствует большое число случаев острого миелобластного лейкоза среди лиц, переживших ядерный взрыв в Японии (1945), и хронического миелолейкоза у больных лимфогранулематозом, раком различной локализации, подвергнутых лучевой терапии. При всех лейкозах, возникших в результате воздействия ионизирующего излучения, в бластных клетках могут обнаруживаться признаки радиационного повреждения хромосом, например, кольцевидная хромосома, выявляющаяся в метафазных пластинках у больных эритремией с развившимся острым лейкозом после лечения радиоактивным фосфором.
Замечено, что среди лиц, имеющих профессиональный контакт с бензолом и некоторыми другими химическими веществами, чаще встречаются случаи заболевания лейкозами, обычно острым миелобластным и хроническим миелолейкозами. Цитотоксические лекарственные вещества, особенно алкилирующего действия, применяемые в химиотерапии опухолей, оказывают лейкозогенное действие. Описаны случаи развития острых нелимфобластных лейкозов у больных лимфогранулематозом, множественной миеломой, хроническим лимфолейкозом, неопухолевыми заболеваниями, при лечении лейкераном (хлорбутин), циклофосфаном, азатиоприном, мелфаланом, метотрексатом. Отмечено, что риск возникновения острых нелимфобластных лейкозов и хронического миелолейкоза выше при комбинированном применении цитостатиков и облучения.
При некоторых наследственных заболеваниях часто развиваются лейкозы. Так, у больных с синдромом Дауна (монголоидизм), острый лейкоз, обычно миелобластный, возникает в 20 раз чаще, чем у здоровых лиц. При многих других наследственных состояниях (анемия Фанкони, атаксия-телеангиэктазия, синдром Вискотта - Олдрича, наследственная нейтропения), которым свойственны анэуплоидия или тенденция к спонтанным разрывам хромосом, также отмечается повышение заболеваемости лейкозами, хотя частота их меньше, чем при синдроме Дауна. Лейкозы лимфатической природы встречаются у лиц, имеющих наследственные дефекты иммунитета. Наибольшее число случаев наследования лейкоза относится к хроническому лимфолейкозу, при котором наблюдается как доминантное, так и рецессивное наследование. В настоящее время получены доказательства способности вирусов вызывать лейкозы у ряда животных, включая приматов, однако окончательно вопрос о роли вирусов в происхождении лейкозов у человека не решен.
Предполагают, что острый лейкоз представляет клональную опухоль, т. е. возникает в результате опухолевой трансформации одной (редко более) гемопоэтической клетки, дающей начало опухолевому клону. Об этом свидетельствует обследование гетерозигот по Г-6-ФД с острым нелимфобластным и острым лимфобластным лейкозами. Природа молекулярного повреждения, лежащего в основе опухолевой трансформации нормальной клетки недостаточно ясна, однако она может быть связана с изменениями (аберрациями) хромосом, частых при лейкозах
. При дифференциальной окраске (метод поперечной исчерченности хромосом) изменения кариотипа у нелеченых больных острыми нелимфобластными лейкозами выявляют в 90 % случаев, определяется анэуплоидия с числом хромосом от 45 до 47, из структурных нарушений наиболее часты транслокации между хромосомами (t). Отмечена связь некоторых видов транслокаций с определенным типом лейкоза. Так, t (8; 21) характерна для острого миелобластного лейкоза, at (15; 17) наблюдается только при остром промиелоцитарном лейкозе и не встречается при других типах опухолей человека; оба вида транслокации не обнаруживались при конституциональных аномалиях.
У больных острым лимфобластным лейкозом изменения кариотипа наблюдаются примерно в 70 % .случаев; у взрослых больных чаще выявляются клетки с диплоидным набором хромосом, у детей - гиперплоидные клоны с числом хромосом более 50, наблюдаются транслокации (4; 11), (3; 22), (8; 14), (1; 19).
Предполагают, что специфические транслокации могут повлечь за собой опухолевый рост вследствие активации определенных клеточных генов (эквиваленты вирусных онкогенов). Отмечается совпадение локализации этих генов в хромосомах с точками разрывов хромосом, участвующих в неслучайных хромосомных перестройках при некоторых типах лейкозов.
Эти исследования дают основание считать, что лейкозы имеют генетическую мутационную основу; повышению мутабельности клеток способствуют воздействие ионизирующего излучения, химических агентов, вирусов, наследственные дефекты.
Основной функциональный дефект при остром лейкозе - нарушение клеточного созревания, когда вместо образования адекватного количества дифференцирующихся клеток (как при нормальном гемопоэзе) активно продуцируются молодые незрелые формы - близкие потомки стволовой клетки с высоким пролиферативным потенциалом. На скорость прогрессирования лейкоза влияет степень автономии лейкозных клеток, их независимость от регуляторных механизмов, которая проявляется в различной степени - некоторые лейкозные популяции разрастаются очень быстро, другие - в течение достаточно длительного времени.
Важным звеном патогенеза острого лейкоза является угнетение нормального кроветворения, механизм которого до конца неясен. Предполагают, что происходит ингибиция лейкозными клетками или их факторами нормальных предшественников, продукция которых выключается при увеличении лейкозной клеточной массы. Другой чертой острого и других видов лейкоза является ранняя диссеминация (метастазирование) лейкозных клеток по органам кроветворения с образованием колоний повсюду в кроветворной ткани.
Клиника острых лейкозов
Клиническая картина острого лейкоза зависит от степени угнетения нормального кроветворения и выраженности лейкозной инфильтрации органов. Начальными симптомами болезни могут быть внезапно появившееся резкое повышение температуры тела, кровоточивость, быстрое общее истощение, однако заболевание может начинаться с постепенно нарастающей слабости, субфебрилитета, кровоточивости десен, небольших геморрагий на коже, рецидивирующих инфекций. Иногда клинические симптомы отсутствуют, и диагноз устанавливают случайно при обследовании в связи с меноррагиями или по поводу кровотечения после зубоврачебных процедур.
Лихорадка наблюдается у большинства больных (70%), высокая лихорадка гектического типа обычно связана с инфекцией, но иногда источник лихорадки, не уступающей антибиотикам, установить не удается, что свидетельствует о роли в ее происхождении пирогенов, выделяемых самими злокачественными клетками. Частые инфекции связаны с уменьшением в крови числа гранулоцитов и снижением клеточных иммунных механизмов. Очаги инфекции разной локализации нередко возникают уже в дебюте заболевания, характерны ангины язвеннонекротического характера, некротические гингивиты, изъязвления мягкого неба. Наблюдаются пиогенные кожные инфекции, перитонзиллярные, параректальные абсцессы, пневмонии. Генерализации инфекции с развитием сепсиса, тяжелых висцеральных абсцессов способствует активная цитостатическая терапия, ведущая к дальнейшему углублению гранулоцитопении.
Геморрагический синдром наблюдается нередко в начале заболевания и практически у всех больных в период развернутой фазы. Он проявляется кожными геморрагиями, кровоточивостью десен, упорными носовыми кровотечениями, возможны внутричерепные, желудочно-кишечные, легочные кровоизлияния. Кровоточивость прямо коррелирует со степенью тромбоцитопении; если геморрагии возникают при умеренно сниженном уровне тромбоцитов, то обычно выявляется функциональный (качественный) дефект тромбоцитов и мегакариоцитов.
Наряду с геморрагиями для больных острыми лейкозами даже с тромбоцитопенией характерно развитие тромбофлебитов, тромбоэмболий и других коагуляционных нарушений. Наиболее серьезным из них является
ДВС-синдром, который часто наблюдается при остром промиелоцитарном лейкозе, но может возникать и при остром моноцитарном и других формах лейкоза вследствие выделения из лейкозных клеток протеиназ тромбопластического действия.
Возможны сильные боли в костях и суставах в связи с разрастанием опухолевых инфильтратов в субпериостальную область и развитием костных инфарктов. Нередко наблюдаются анорексия, снижение массы тела и мышечной массы в результате повышенного катаболизма тканей и снижения общей физической активности. Некоторые симптомы обусловлены внекостномозговыми лейкозными поражениями. Лейкемическая инфильтрация десен с их набуханием, гиперемией, нередко изъязвлениями особенно характерна для острого моноцитарного лейкоза. Локализованные опухолевые массы (лейкемиды) в коже, глазных яблоках и других органах возникают при нелимфобластных формах лейкоза на более поздних этапах болезни. Лейкемиды могут иметь зеленоватый цвет (так называемая хлорома) из-за присутствия в бластных клетках, составляющих основу опухоли, миелопероксидазы. Увеличение лимфатических узлов и селезенки наиболее часто обнаруживается при ОЛЛ у детей, при прогрессировании лейкоза может отмечаться при всех формах; наблюдаются инфаркты селезенки, подкапсулярные кровоизлияния, иногда разрывы.
Печень и почки также бывают увеличены вследствие инфильтрации лейкозными клетками. Однако лейкозная инфильтрация редко приводит к нарушению функции органов, если к ней не присоединяются осложнения - инфекция, кровоизлияния, блокада билиарной системы и мочеточников уратными камнями.
Лейкозную инфильтрацию легочной ткани (легочный пневмонит) и плевры с выпотом в плевральную полость обычно трудно дифференцировать от легочной инфекции. В связи с этим при появлении одышки, цианоза, кашля, интоксикации назначают антибиотики широкого спектра действия; неэффективность антибактериальной терапии у больных с рецидивом лейкоза доказывает наличие бластной инфильтрации и требует коррекции цитостатической терапии. Большие трудности возникают при оценке характера поражения желудочно-кишечного тракта, которое может быть обусловлено лейкозными инфильтратами, кровоизлияниями, перфорацией стенки, инфекцией.
Симптомы поражения нервной системы отмечают при любой форме лейкоза, но особенно при детском варианте ОЛЛ, при котором частота нейролейкемии составляет около 80 %. Возможны метастазы бластных клеток в мозговые оболочки, вещество мозга и нервные стволы. Менингеальный синдром проявляется головной болью, тошнотой, рвотой, нарушениями зрения, отеком соска зрительного нерва, ригидностью затылочных мышц, бластным цитозом в спинномозговой жидкости. Реже наблюдаются внутримозговые опухоли с очаговой неврологической симптоматикой, параличи мозговых нервов, корешковый синдром, поражение гипоталамуса с развитием ожирения, неадекватной секреции АДГ или несахарного диабета. Основным методом диагностики нейролейкемии является спинномозговая пункция, которую необходимо проводить в наиболее ранние сроки от начала острого лейкоза. Лабораторные данные. Уменьшение числа эритроцитов в крови - характерный признак острого лейкоза. Анемия обусловлена в основном снижением продукции эритроцитов в связи с угнетением нормальных ростков кроветворения лейкозными клетками. Дополнительное значение могут иметь кровотечения и гемолиз, хотя выраженный гемолиз наблюдается редко, проба Кумбса обычно отрицательная, число ретикулоцитов нормальное. Анемия чаще нормоцитарная и нормохромная, хотя могут наблюдаться макроцитоз и появление в крови ядерных форм с чертами мегалобластов, причем мегалобластические изменения не исчезают под влиянием цианокобаламина.
Число тромбоцитов в крови может быть уменьшено умеренно или значительно, лишь редко оно нормальное, тромбоцитопения обычно сочетается с нарушением функций тромбоцитов. Количество зрелых нейтрофилов также снижено, однако общее число лейкоцитов может быть увеличено за счет бластных клеток, вышедших из костного мозга в периферическое русло. Число бластных клеток в крови колеблется в широких пределах, у 15 % больных отмечается высокий лейкоцитоз (более 100 • 109/л) за счет лейкозных клеток, у остальных - число бластов либо незначительно повышено (сублейкемический лейкоз), либо они отсутствуют (алейкемический лейкоз). В последнем случае обычно отмечается панцитопения - лейкопения, анемия, тромбоцитопения, как отражение угнетения нормального костномозгового кроветворения при отсутствии выхода бластных лейкозных клеток в кровь. В пунктате костного мозга у нелеченых больных бластные клетки составляют более 50 % от всех ядерных клеток. Если при пункции получают материал с малым содержанием клеточных элементов, то производят трепанобиопсию подвздошной кости с гистологическим изучением окрашенных препаратов. При этом выявляют лейкозную (бластную) метаплазию костного мозга. Распознавание бластов основывается на характерных признаках - тонкосетчатой структуре ядра с равномерной окраской нитей хроматина и наличием нуклеол, базофилии цитоплазмы с азурофильными гранулами или без них. Морфологическое исследование дополняют цитохимической окраской на миелопероксидазу, неспецифическую эстеразу, гликоген (PAS-реакция) и др. что позволяет уточнить клеточный тип лейкоза. Хромосомный анализ делящихся лейкозных клеток, выявляющий более чем у 50 % больных нарушения кариотипа, имеет не только диагностическое, но и практическое значение, так как у больных с кариотипическими нарушениями прогноз заболевания хуже, чем у больных без таких нарушений.
В спинномозговой жидкости повышена концентрация белка, отмечается цитоз с наличием бластных клеток.
Диагноз и дифференциальный диагноз острых лейкозов
Острый лейкоз может быть заподозрен при наличии признаков, указывающих на нарушение костномозгового кроветворения - инфекции, обусловленной гранулоцитопенией, геморрагий, сопутствующих тромбоцитопении, слабости, одышки, бледности кожных покровов и слизистых оболочек в связи с анемией. Однако диагноз острого лейкоза устанавливается (подтверждается) только при обнаружении бластных клеток в крови и костном мозге, полученном при пункции и биопсии кости. Формы острого лейкоза, протекающие с увеличением числа лейкоцитов в крови, необходимо дифференцировать от реактивных лейкоцитозов. Высокий нейтрофильный лейкоцитоз с омоложением состава лейкоцитов могут сопровождать инфекции (менингококковая и другие), однако бластные клетки в крови в этих случаях обнаруживают редко, в костномозговом пунктате бластная пролиферация отсутствует.
Лейкемоидные реакции нейрофильного типа с лейкоцитозом или без него возникают при различных злокачественных опухолях (гепатоцеллюлярный рак, мелкоклеточная саркома легких, нефробластома); дифференциальный диагноз с острым лейкозом затруднен, когда отсутствует доступный для биопсии опухолевый узел, клетки метастазов этих опухолей в костный мозг морфологически похожи на лейкозные бласты, диагноз уточняют на основании клинической картины, тщательного рентгенологического, эхографического исследований, компьютерной томографии. Лейкемоидные реакции лимфатического типа отмечаются наиболее часто при вирусных инфекциях.
При инфекционном мононуклеозе - остром вирусном заболевании, встречающемся у детей и людей более старшего возраста (обычно до 40 лет), клиническая картина может напоминать таковую острого лейкоза (фарингит, лихорадка, увеличение лимфатических узлов, сплено- и гепатомегалия, геморрагические высыпания, неврологические симптомы), в половине случаев отмечается лейкоцитоз (20- 109/л и выше), наблюдается абсолютный лимфоцитоз с наличием бласттрансформированных лимфоцитов с маркерами Т-клеток. Однако при инфекционном мононуклеозе бласттрансформированные лимфоциты более полиморфны и не имеют типичных черт бласта (их иногда называют лимфомоноцитами из-за морфологического сходства с теми и другими), кроме того, в отличие от острого лейкоза анемия и тромбоцитопения либо отсутствуют, либо менее выражены. Характерно для инфекционного мононуклеоза повышение титров (выше 1:56) гетерофильных антител в крови (реакция агглютинации сывороткой больного эритроцитов барана) и антител к вирусу Эпстайна - Барра.
Дифференциальная диагностика с острым инфекционным лимфоцитозом - доброкачественной инфекцией детей вирусной природы, характеризующейся лейкоцитозом и лимфоцитозом (до 70-90 %), обычно не вызывает трудностей, так как лимфоциты в этом случае в основном зрелые и достаточно легко отличимы от лимфобластов. Дифференциально-диагностические трудности могут возникнуть, когда при хроническом активном гепатите имеется резкая анемия и(или) тромбоцитопения, а симптомы поражения печени неочевидны. В этих случаях важное значение имеет изучение пунктата или биоптата костного мозга, при котором не обнаруживают значительной бластной пролиферации, характерной для острого лейкоза, диагноз гепатита подтверждается при биопсии печени с определением кровяных и тканевых маркеров вируса гепатита В.
Если у больного острым лейкозом в периферической крови выявляются единичные бластные клетки или они отсутствуют (алейкемический вариант), но имеется уменьшение одного или нескольких рядов клеток, то его приходится дифференцировать с гиперспленизмом, различными формами гранулоцитопений, тромбоцитопений и апластической анемией. В дифференциальном диагнозе с апластической анемией пункция грудины не всегда информативна, так как можно получить скудный материал, однако трепанобиопсия кости с гистологическим изучением препаратов костного мозга позволяет уточнить диагноз. Значительные трудности представляет дифференциация острого эритролейкоза от состояний, характеризующихся неэффективным эритропоэзом - мегалобластной анемии, рефрактерной сидеробластной анемии. Мегалобласты при В12-дефицитной анемии иногда морфологически трудно отличить от лейкозных эритробластов, что при сходстве клинической картины не позволяет разграничить эти заболевания. Окончательный диагноз в таких случаях ставят только после пробного лечения цианокобаламином В12: появление ретикулоцитарного криза с повышением уровня гемоглобина и числа эритроцитов крови свидетельствует о наличии у больного мегалобластной В12-дефицитной анемии. Общим признаком острого эритролейкоза и рефрактерной сидеробластной (дизэритропоэтической) анемии, связанной с нарушением процессов деления эритрокариоцитов, является выраженный неэффективный эритропоэз - резко увеличенное содержание в костном мозге эритроидных элементов при отсутствии ретикулоцитоза на периферии, изменение морфологии эритробластов, присутствие многоядерных (с 2 и 3 ядрами) форм, мегалобластоидность; дифференциальный диагноз затрудняется тем, что у части больных (7%) дизэритропоэтической анемией болезнь прогрессирует с развитием миелобластного лейкоза. Отличает эту анемию наличие в костном мозге большого количества кольцевидных сидеробластов. От ОЛЛ практически невозможно отличить лимфобластную неходжкинскую лимфому на стадии лейкемизации (распространения в кровь и костный мозг), поскольку клетки при обеих формах гемобластозов могут быть схожими как морфологически, так и по поверхностным и биохимическим маркерам.
