Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ, лимфома из малых лимфоцитов или лимфоцитарная лимфома) – клональное лимфопролиферативное неопластическое заболевание, характеризующееся пролиферацией и увеличением в периферической крови количества зрелых лимфоцитов на фоне лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезёнки и других органов.
Ежегодная заболеваемость хроническим лимфолейкозом в странах Европы и Северной Америки составляет 3–3,5 на 100 000 населения, а среди лиц старше 65 лет – до 20 на 100 000. Мужчины болеют чаще женщин (2:1).
Диагностика. Предположение о наличии хронического лимфолейкоза может быть высказано на основании изменений картины крови – наличия лейкоцитоза с относительным и абсолютным лимфоцитозом. Считается, что лимфолейкоз должен быть заподозрен уже при абсолютном количестве лимфоцитов в крови более 5,0х10 9 /л.
Согласно современным критериям, установленным Международным рабочим совещанием в 1989г. для постановки диагноза хронического лимфолейкоза необходимо наличие трех признаков:
1) абсолютного количества лимфоцитов крови, превышающего 10,0•10 9 /л;
2) обнаружения более 30 % лимфоцитов в костномозговом пунктате;
3) иммунологическе подтверждения наличия В-клеточного клона лейкемических лимфоцитов.
При В-клеточном варианте заболевания на поверхности лейкемических лимфоцитов обнаруживается экспрессия В-клеточных антигенов CD19. CD20. CD24 и активационных антигенов CD5 и CD23. Иммунологическая характеристика В-клеточного ХЛЛ позволяет рассматривать его как опухоль, морфологическим субстратом которой являются первичноактивированные В-лимфоциты. Первичная активация (первая встреча с антигеном) В-лимфоцитов происходит в паракортикальной зоне лимфатического узла, поэтому, согласно последним классификациям лимфоидных опухолей (ВОЗ), В-клеточный ХЛЛ отнесен к опухолям периферических органов иммунной системы.
Для В-лимфоцитов при ХЛЛ в отличие от нормальных В-лимфоцитов характерна также слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов. Обычно на поверхности В-лимфоцитов при ХЛЛ обнаруживается IgM, нередко одновременно сIgD. В этом случае молекулы иммуноглобулинов обоих классов имеют одинаковые лёгкие цепи, идиотипы и вариабельные части, т.е. принадлежат к одному клону клеток. Как и нормальные В-лимфоциты, при В-ХЛЛ лимфоциты образуют розетки с эритроцитами мыши. Экспрессия антигена CD5. слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов и розеткообразование с эритроцитами мышей считаются важнейшими иммунологическими характеристиками В-лимфоцитов при В-ХЛЛ. Число Т-лимфоцитов у больных В-ХЛЛ может быть нормальным, увеличенным или сниженным, но нередко нарушается соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров и уменьшается число Т-киллеров.
При многочисленных эпидемиологических исследованиях до сих пор не удалось оценить роль каких-либо мутагенных факторов (радиация, химические агенты или алкилирующие препараты и др.), как и роль вируса Эпштейна-Барра, в возникновении хронического лимфолейкоза. В то же время установлено, что неслучайные хромосомные аберрации, возникающие, как правило, под действием мутагенов, наблюдаются у большинства больных ХЛЛ. По данным VIII Международного рабочего совещания по ХЛЛ (1999), методом FISHих удается выявить почти у 90 % больных. Наиболее частой из структурных хромосомных аберраций является делеция длинного плеча хромосомы 13 (13q-). Она определяется у 55 % больных ХЛЛ. У 18 % больных встречается делеция длинного плеча хромосомы 11 (llq-), у 7 % – делеция короткого плеча хромосомы 17 (17р-), у 6 % – 6q-. В 4 % случаев обнаруживаются транслокации с участием хромосомы 14 (14q32). У 8-10 % – удлинение длинного плеча хромосомы 14 (14q+).
Делеция llq- затрагивает место расположения гена ATM(ген атаксии – телеангиэктазии), который участвует в контроле цикла деления клетки. Выпадение или уменьшение продукции генаATMможет приводить к возникновению опухоли. Медиана выживаемости больных ХЛЛ с наличием llq- в 2-3 раза короче, чем у больных без этой аномалии. Делеция 17р - захватывает экзоны 5-9 короткого плеча хромосомы 17, где расположен генр53 – супрессор опухолевого роста. Лишь 13q- не влияет на прогноз, остальные хромосомные аберрации оказывают неблагоприятное влияние на течение болезни (см. Приложение №2).
Клиническая картина. Хронический лимфолейкоз начинается исподволь и в большинстве случаев на ранних этапах прогрессирует медленно. По мере развития заболевания постепенно нарастает лейкоцитоз, одновременно в лейкоцитарной формуле постепенно увеличивается количество лимфоцитов до 75-85-99 %. Преобладают зрелые формы, но, как правило, обнаруживается 5-10 % пролимфоцитов и нередко 1-2 % лимфобластов. Число эритроцитов, содержание гемоглобина и число тромбоцитов на ранних этапах болезни чаще нормальные, а при высоком лейкоцитозе и значительном лимфоцитозе обычно снижены либо за счет вытеснения здоровых ростков патологическими лимфоцитами, либо в связи с присоединением аутоиммунных осложнений. Для ХЛЛ характерно наличие в мазке крови теней Гумпрехта- Боткина – полуразрушенных при приготовлении мазка, размытых ядер лимфоцитов. При исследовании костномозгового пунктата больного ХЛЛ уже на ранних этапах болезни обнаруживается увеличение числа лимфоцитов до 40-50-60%. Гематологические изменения могут быть единственным проявлением заболевания в момент установления диагноза, но в большинстве слуаев даже при нерезко выраженных изменениях крови удается обнаружить небольшое увеличение лимфатических узлов. С течением времени у подавляющего числа больных наблюдается медленное генерализованное увеличение лимфатических узлов, имеющих тестоватую консистенцию и без присоединения инфекции совершенно безболезненных. При рентгенологическом исследовании в это время, как правило, обнаруживается увеличение лимфатических узлов средостения, а при ультразвуковом исследовании – увеличение узлов в брюшной полости и забрюшинном пространстве. Размеры узлов у разных больных и даже у одного больного в различных областях могут колебаться в широких пределах – от 1,5-2 до 10-15 см в диаметре. При гистологическом исследовании наблюдается стирание рисунка строения лимфатического узла, диффузная инфильтрация лимфоцитами и пролимфоцитами.
Увеличение селезенки у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфатических узлов, и лишь у некоторых из них достигают огромных размеров. Еще позднее обычно увеличивается печень. Однако у отдельных больных увеличение селезенки и (или) печени выражено на протяжении всего заболевания.
Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лимфатических узлов и селезёнки при ХЛЛ колеблются широких пределах.
При хроническом лимфолейкозе в развитии болезни и ее клинических проявлениях, помимо лейкемической лимфоидной пролиферации, важную роль играют количественные и качественные изменения как патологических, так и нормальных лимфоцитов. Известно, что лейкемические В-лимфоциты при ХЛЛ мало чувствительны к антигеннным стимулам и продуцируют сниженное количество нормальных иммуноглобулинов. В то же время количество нормальных В-лимфоцитов резко уменьшено, что ведет к характерной для ХЛЛ гипогаммаглобулинемии, усугубляющейся по мере развития заболевания. Сниженное количество иммуноглобулинов, нередко являющееся отражением неспособности лейкемических В-лимфоцитов к антителообразованию, обычно коррелирует с частотой бактериальных инфекций. Кроме того, даже у больных с нормальным количеством Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клетки) их функция резко снижена, что также вносит вклад в характерную для хронического лимфолейкоза склонность к повторным инфекциям и их тяжелому течению. Наиболее часто возникают инфекции дыхательных путей (бронхиты, пневмонии, плевриты), на долю которых приходится более половины инфекционных заболеваний при ХЛЛ. Пневмонии при ХЛЛ имеют склонность к распространению на оба легких. Следует подчеркнуть, что на начальных этапах развития пневмонии у больного ХЛЛ физикальные данные часто оказываются скудными, поэтому при возникновении лихорадки необходимо незамедлительно провести рентгенологическое исследование. Довольно часты также бактериальные или грибковые инфекции мочевыводящих путей, кожных покровов и мягких тканей с развитием абсцессов и флегмон,herpeszoster. Нередко наблюдается сочетание нескольких инфекционных очагов – пневмонии, инфекции мягких тканей, кожи, заканчивающееся картиной сепсиса.
Другим важным следствием иммунных нарушений при ХЛЛ является возникновение аутоиммунных осложнений. Наиболее часто развивается аутоиммунная гемолитическая анемия, занимающая второе место (после инфекций) среди осложнений, характерных для ХЛЛ. Положительный антиглобулиновый тест (проба Кумбса) выявляется у 20-35 % больных, но аутоиммунная гемолитическая анемия развивается на протяжении заболевания у 10-25 %. Аутоиммунная тромбоцитопения встречается гораздо реже, примерно у 2-3 % больных. Однако она представляет большую опасность, чем аутоиммунная анемия, поскольку резкое снижение количества тромбоцитов нередко приводит к жизненно опасным кровотечениям. Реже возникает парциальная красноклеточная аплазия, характеризующаяся тяжелой анемией со снижением гематокрита до 25-20 % при отсутствии ретикулоцитов в крови и практически полном отсутствии эритрокариоцитов в костном мозге. Еще реже появляются антитела против нейтрофилов.
Существуют две современные классификации ХЛЛ. отражающие стадийность течения болезни. Одна из них предложена в 1975 г.K.Raiи соавт. (табл. 5).
Таблица 5.Классификация ХЛЛ по K.Rai и соавт.
|
Стадии |
Характеристика |
Прогноз |
Медиана выживаемости (лет) |
|
0 |
Только лимфоцитоз более 15,0•109/л в крови, более 40 % в костном мозге |
Хороший |
Такая же, как в популяции |
|
I |
Лимфоцитоз + увеличение лимфатических узлов |
Промежуточный |
9 |
|
II |
Лимфоцитоз + спленомегалия и (или) гепатомегалия независимо от увеличения лимфатических узлов |
То же |
6 |
|
III |
Лимфоцитоз + содержание гемоглобина ниже 110 г/л независимо от увеличения лимфатических узлов и органов |
Плохой |
1,5 |
|
IV |
Лимфоцитоз + количество тромбоцитов менее 100,0 х 109/л независимо от наличия анемии, увеличения лимфатических узлов и органов |
» |
1,5 |
Другая предложена в 1981 г. J.Binet и соавт. (табл. 6).
Таблица 6. Классификация ХЛЛ по J.Binet и соавт.
|
Стадии |
Характеристика |
Медиана выживаемости |
|
А |
Содержание гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов – более 100,0•109/л, увеличение лимфатических узлов в 1-2 областях |
Такая же, как в популяции |
|
В |
Содержание гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов – более 100,0•109/л, увеличение лимфатических узлов в 3 и более областях |
7 лет |
|
С |
Содержание гемоглобина менее 100 г/л, тромбоцитов – менее 100,0•109/л при любом количестве зон с увеличенными лимфатическими узлами и независимо от увеличения органов |
2 года |
В настоящее время именно эти 2 классификации используют для оценки и сопоставлении результатов терапии.
Лечение. Важнейшим вопросом терапии ХЛЛ является вопрос о времени начала лечения, так как темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лифатических узлов и селезенки при ХЛЛ колеблются в широких пределах. Больной не нуждается в лечении лишь до тех пор, пока стабильно сохраняется стадия 0–InoK.Raiили А поJ.Binet. В настоящее время считаются общепринятыми и приводятся во всех руководствах следующие показания к незамедлительному началу цитостатической терапии:
1) наличие «общих» симптомов – усталость, потливость, снижение веса тела;
2) анемия или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга лейкемическими клетками;
3) аутоиммунная анемия или тромбоцитопения;
4) массивная лимфаденопатия или спленомегалия, создающие компрессионные проблемы;
5) большое число лимфоцитов в крови (выше 150,0•10 9 /л);
6) удвоение абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 12 мес.;
7) увеличенная подверженность бактериальным инфекциям;
8) массивная лимфоцитарная инфильтрация костного мозга (более 80 % лимфоцитов в миелограмме);
9) наличие комплексных хромосомных аберраций;
10) продвинутая стадия болезни (стадия С по J.Binet,III–IV поK.Rai).
Большинство гематологов начинают лечение больного уже при признаках стадии В по J.BinetилиI–II по K.Rai, не дожидаясь появления симптомов декомпенсации.
Современная эра в терапии ХЛЛ началась с середины XX столетия. В 1949г.O.Pearsonи соавт. впервые сообщили об уменьшении лимфоидной пролиферации при ХЛЛ под влиянием стероидных гормонов. Вторым важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них – дериват азотистого иприта − хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран) синтезирован в 1953г.J.Everettи соавт, который с успехом использовался. Вслед за хлорамбуцилом был синтезирован ряд препаратов алкилирующего действия, апробированных при терапии ХЛЛ: циклофосфан, дегранол, дипин, фотрин, пафенцил и др. из которых только циклофосфан сохраняет значение до настоящего времени.
При лечении первичных больных ХЛЛ наиболее предпочтительным препаратом в режиме монотерапии является флударабин . Однако у больных более преклонного возраста, имеющих неблагоприятный клинический статус и сопутствующие хронические воспалительные заболевания или рецидивирующую инфекцию, терапию следует начать с хлорамбуцила. Флударабин является в настоящее время наиболее активным агентом для лечения ХЛЛ. Вводится в/в капельно ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней из расчета 25 мг/м 2. Больные, не отвечающие на 2-3 цикла лечения флударабином, как правило, должны быть переведены на альтернативные программы терапии. У пациентов с частичной ремиссией лечение флударабином может быть продолжено (1-2 цикла) до получения более значительного терапевтического эффекта, если при этом нет угрозы развития миелотоксичности или инфекционного осложнения. Как правило, терапевтический эффект наблюдается после 3-6 циклов терапии флударабином. Полные ремиссии достигаются примерно у 30% нелеченых больных ХЛЛ, при этом общее число положительных ответов превышает 70%.
Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70-80-х годах на базе алкилирующих препаратов (чаще всего циклофосфана) комбинированных лечебных схем. Наибольшее распространение получили схемы СОР, CHOPиCAP, ставшие золотым стандартом при лечении лимфом и апробированные на больших группах больных хроническим лимфолейкозом.
циклофосфан - 400 мг/м 2 в сутки внутривенно или внутримышечно с 1-го по 5-й день
винкристин - 1,4 мг/м 2 (но не более 2 мг) внутривенно в 1-й день
преднизолон - 60 мг/м 2 внутрь с 1-го по 5-й день
циклофосфан - 750 мг/м 2 внутривенно в 1-й день
винкристин - 1,4 мг/м 2 внутривенно в 1-й день
адриамицин - 50 мг/м 2 внутривенно в 1-й день
преднизолон - 60 мг/м 2 внутрь с 1-го по 5-й день
циклофосфан - 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день
адриамицин - 50 мг/м 2 внутривенно в 1-й день
преднизолон - 60 мг/м 2 внутрь с 1-го по 5-й день
Интервалы между циклами составляют 21−28 дней в зависимости от показателей крови. Дозы отдельных препаратов в этих схемах иногда варьируют. Разные авторы проводят от 6 до 12 циклов, стремясь получить максимальный эффект.
Критерии эффективности терапии ХЛЛ представлены в таблице 7.
Таблица 7. Критерии оценки ответа на терапию ХЛЛ
|
Результат |
Международное рабочее совещание по ХЛЛ (1989) |
Национальный раковый институт США |
|
Полная ремиссия |
Признаков болезни нет. Количество лимфоцитов менее 40,0•109/л, гранулоцитов более 1,5•109/л, тромбоцитов более 100,0•109/л, костный мозг в норме, возможны нодулярные лимфоидные инфильтраты. |
Признаков болезни нет уровень Нb выше 110 г/л без трансфузий. Все показатели сохраняются не менее 2 мес. |
|
Частичная ремиссия |
Возврат от стадии С к А или В, либо от В к А. |
Выраженность всех признаков болезни, наблюдавшихся до лечения, уменьшается на 50% или более. |
|
Стабилизация |
Изменений в стадии болезни не произошло |
Полная или частичная ремиссия не достигнута, но заболевание не прогрессирует. |
|
Прогрессирование |
Возврат от стадии А к В или С, либо от В к С. |
Увеличение на 50% и более выраженности любого из бывших признаков болезни или появление но-вых. Злокачественная трансформация ХЛЛ в пролимфоцитарный лейкоз или синдром Рихтера (диффузную крупноклеточную лимфому). |
Трансплантация костного мозгаимеет ограничения при ХЛЛ (возраст и сопутствующие заболевания).
Спленэктомия показана больным ХЛЛ с аутоиммунными анемией, тромбоцитопенией при низкой эффективности у них кортикостероидной терапии или больным с резко выраженной спленомегалией с клиникой компрессии внутренних органов и неэффективностью химиотерапии.
Больные с низким риском агрессивного течения заболевания в течение многих лет не нуждаются в проведении цитостатического лечения и, как правило, умирают от причин не связанных с ХЛЛ; описаны спонтанные ремиссии у больных с ХЛЛ. У больных с промежуточнымриском течения заболевания также на протяжении длительного времени может отмечаться стабильность клинической картины, в то время как другая часть больных ХЛЛ погибает от ХЛЛ через несколько месяцев после верификации диагноза, несмотря на терапию. Смерть у больных лимфомами наступает чаще от инфекционных и геморрагических осложнений, развивающихся при прогрессии заболевания, а также как осложнений цитостатической терапии.
