Как видно из изложенного выше, существуют два типа канцерогенов. канцерогены-инициаторы и канцерогены-промоторы. Это разделение соответствует классификации канцерогенов на генотоксические и эпигенетические.
Генотоксические канцерогены. включая ПАУ, которые имеют наибольшее значение для канцерогенеза кожи, подвергаются метаболической активации с образованием конечных алкилирующих метаболитов, являющихся короткоживушими, весьма реактивными соединениями, вызывающими саркомы на месте введения. Так называемые канцерогены прямого действия (например, бета-пропиолактон) образуют алкилирующие метаболиты в результате спонтанного распада в воде. В результате взаимодействия алкилирующих метаболитов с ДНК происходит образование аддуктов, из них наиболее изучены iV-7-метилгуанин и 0-6-метилгуанин (МГ). Первый из них образуется чаще, но сравнительно быстро удаляется из ДНКпри репарации. Что касается 0-6-МГ, то эффективность индукции опухолей в определенных органах коррелирует с высоким содержанием или персистенцией именно этого аддукта.
Изучение метаболизма канцерогенов было начато с ПАУ, и установлены стадии метаболизма бензпирена: БП-7,8-эпоксид, при гидролизе переходящий в БП-7,8-дигидродиол, который в результате дополнительного эпоксидирования преобразуется в конечный канцерогенный метаболит БП-7,8-диол-9,10-эпоксид. Последний индуцирует трансформацию клеток, вызывая мутации в кодонах 12 и 61 протоонкогена c-H-ras. 60% мутаций являются GT-трансверсиями и 30% мутаций АТ-трансверсиями.
Негенотоксические канцерогены называют также канцерогенами промоторного типа. Для них характерны следующие особенности; 1) неэффективность однократного воздействия и неспособность служить инициаторами двухстадийного канцерогенеза; 2) необходимость больших доз и длительного беспрерывного воздействия; 3) остановка канцерогенеза при прекращении воздействия.
Предполагаемые механизмы канцерогенного действия негенотоксических канцерогенов: а) промоция спонтанной инициации; б) цитогоксичность со стойкой клеточной пролиферацией; в) оксидативный стресс; г) образование комплекса канцероген-рецептор; д) торможение апоптоза; е) нарушение межклеточных щелевых контактов.
Цитохром Р-450 в коже
Как говорилось выше, большая часть действующих на кожу канцерогенов окружающей среды (в том числе ПАУ) является в действительности про- или преканцерогенами и нуждаются в метаболической активации. Последняя осуществляется при помощи ферментной системы монооксигеназ, главными представителями которой являются изоферменты цптохрома Р-450. Основным органом, где локализуются эти изоферменты, является печень, но цитохром Р-450 обнаруживается и в других органах. Он найден и в коже различных млекопитающих, включая человека. Максимальная концентрация его имеется в высокодифференцированных клетках шиповатого слоя, минимальная — в базальном слое.
Кожа мышей чрезвычайно чувствительна к канцерогенному действию ПАУ. Форма цитохрома Р-450. участвующая в метаболизме ПАУ в коже, активно превращает БП в БП-7,8-диолы и далее в БП-диолэпоксиды. В результате взаимодействия конечных метаболитов БП с ДНК образуются, как и в других органах, аддукты ДНК — чаще гуаниновые и адениновые.
Клетки-мишени эпидермиса содержат энзимы, способные метаболизировать и детоксифицировать ПАУ и другие канцерогены. Энзимами, катализирующими первую (оксидатив-ную. или окислительную) фазу являются монооксигеназы (цитохром Р-450), пероксидазы (циклооксигеназы) и гидролазы (эпоксидгидролазы). Система эпидермальныхгидроксилаз (aryl hydrocarbon hydroxylase — АНН) в коже мышей отличается высокой активностью и индуцибельностью различными ПАУ. Наивысшая активность ее в норме обнаружена в эпидермисе и — в меньшей степени — в верхних слоях дермы.
Глкюкуронилтрансферазы. сульфотрансферазы, глютатион-5-трансферазы катализируют вторую фазу (конъюгации) взаимодействия канцерогена с эпидермисом. Метаболизм канцерогенов связан также с действием энзимов, участвующих в биосинтезе простагландинов и метаболизме арахидоновой кислоты.
Проводилось сравнение метаболизма ПАУ в эпидермисе кожи мыши и человека. Метаболизм ПАУ изучался в органных культурах кожи человека, клеточных культурах волосяных фолликулов и культурах кератинонитов. Было подтверждено, что эпителиоциты кожи человека также способны превращать БП, как и эпидермальные клетки мыши, в БП-9,10-диолы и БП-7,8-диолы, образовывать мутагенные метаболиты. Однако у человека обнаружены значительно более выраженные, чем у мышей, индивидуальные различия в метаболизме ПАУ. Другое различие касалось путей конъюгации первичных продуктов окисления: у мышей это главным образом, глюкуронизация, которая у человека играет незначительную роль.
Таким образом, метаболизм канцерогенов в эпителиоцитах кожи мыщи и человека имеет сходство и различия. Сходство выражается в способности гех и других образовывать мутагенные метаболиты. Различия заключаются, во-первых, в большей индивидуальной вариабельности реакций эпителиоцитов человека, во-вторых, в глюкуронизации реакции конъюгации у мыщей, не имеющей значения у эпителиоцитов человека.
