Одной из работ, представленных 9 декабря на симпозиуме в Сан Антонио, стали результаты исследования проф. M. Toi (клиника университета Киото, Япония), касающиеся адъювантного применения капецитабина у больных HER2-негативным раком молочной железы (РМЖ). Со слов проф. V. Kaklamani (научный центр здоровья университета Техаса, Сан Антонио), являющейся сопредседателем симпозиума, она была «очень удивлена полученными результатами», которые являются «главным событием дня».
Инициацией проведения исследования послужили общеизвестные данные о том, что прогноз больных РМЖ, у которых после проведения неоадъювантной химиотерапии и выполнения операции не был достигнут полный патоморфологический ответ, хуже по сравнению с больными, перенесшими аналогичное лечение и имеющими полное отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток в удаленном материале. Неясным остается вопрос, выигрывают ли пациенты с неполным патоморфологическим ответом от последующего проведения системной химиотерапии. Считается, что эти больные являются химиорезистентными. Тем не менее, со слов проф. M. Toi, «больших исследований, касающихся изучения эффективности проведения адъювантной химиотерапии в данной группе пациентов, до настоящего времени не было».
Целью открытого рандомизированного исследования III фазы CREATE-X явилось установить, насколько эффективным будет проведение адъювантной химиотерапии капецитабином у больных HER2-негативным РМЖ, не достигших полного патоморфологического ответа после завершения неоадъювантной химиотерапии и выполнения операции.
С февраля 2007 г. по июль 2012 г. в исследование было включено в общей сложности 885 больных HER2-негативным РМЖ. Всем женщинам была проведена неоадъювантная химиотерапия на основе антрациклинсодержащих и/или таксансодержащих режимов и выполнено оперативное вмешательство с получением неполного патоморфологического ответа в послеоперационном материале. Помимо этого, у ряда больных после завершения лечения оставались метастатически измененные лимфатические узлы (л/у). В послеоперационном периоде все пациентки получали терапию в соответствии с клинической ситуацией (гормонотерапию, лучевую терапию). В дополнение к этому больные были рандомизированы в соотношении 1:1 в 2 группы, одна из которых (n=440) получила 8 курсов химиотерапии капецитабином (1250 мг/м 2 × 2 р/д 1-14 дни, каждые 3 недели), а вторая (n=445) – только соответствующее послеоперационное лечение. Изначально в дизайне исследования планировалось проведение 6 курсов химиотерапии капецитабином; по результатам промежуточного анализа число курсов было увеличено до 8. Лучевая терапия проводилась до или после терапии капецитабином. Пациентки с положительным гормональным статусом получали гормонотерапию во время или после проведения терапии капецитабином.
Основным критерием эффективности была оценка 5-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП). Помимо этого, оценивались общая выживаемость (ОВ) и профиль безопасности применения препарата.
Медиана возраста больных составила 48 лет. В общей сложности приблизительно 2/3 (63,5%) больных были положительными по гормональному статусу. В группе больных, принимавших капецитабин, 58,9% пациенток были с I/IIA/IIB стадиями заболевания и 40,5% – с IIIA/IIIB стадиями. В контрольной группе соотношение больных с аналогичными стадиями заболевания составило 62% и 37,5% соответственно.
В группе больных, получавших капецитабин, адъювантная гормонотерапия была проведена 42,5% женщинам, находящимся в пременопаузе, и 24,5% больным в постменопаузе. В контрольной группе соотношение между пре- и постменопаузальными пациентками составило 40% и 28,5% соответственно. У большинства больных гормональная терапия проводилась одновременно с химиотерапией капецитабином. Лучевая терапия была проведена 72,3% женщинам, получавшим капецитабин, и 73,5% больным из контрольной группы.
Среди пациенток, которым планировалось проведение 6 курсов химиотерапии капецитабином (n=159), более половины (58%) больным было полностью проведено лечение, редукция доз была выполнена у 60 (38%) пациенток и 29 (18,2%) больных прекратили лечение досрочно. Относительная интенсивность дозы составила 21,6%. Среди пациенток, которым планировалось проведение 8 курсов химиотерапии капецитабином (n=280), 106 (37,9%) больным было полностью проведено лечение. В общей сложности редукция доз и прекращение лечения были выполнены 103 (37,1%) и 70 (25%) больным соответственно. Относительная интенсивность дозы составила 29%.
Изначально дизайн исследования предполагал наблюдение за больными в течение 5 лет. Исследование было прекращено после 2-х лет наблюдения, когда промежуточный анализ показал, что была достигнута первичная конечная точка: показатель 2-летней ВБП в группе больных, получавших капецитабин, составил 82,8% по сравнению с контрольной группой, где он был 74,0%. Помимо этого, предварительные данные по переносимости препарата, представленные на симпозиуме в Сан Антонио в 2013 г. показали, что профиль безопасности капецитабина соответствует ранее известным фактам.
На симпозиуме этого года были представлены данные, свидетельствующие о том, что адъювантная терапия капецитабином снижала риск рецидива заболевания на 30% и увеличивала выживаемость на 40%. Показатель 5-летней ВБП в группе больных, получавших капецитабин, был выше по сравнению с контрольной группой (74,1% и 67,7% соответственно; HR 0,70, p=0,00524). Показатель 5-летней общей выживаемости (ОВ) был также выше в группе больных, получавших капецитабин (89,2% и 83,9% соответственно; HR 0,60, p<0,01).
В группе больных с наличием метастазов в л/у (pN1) после проведения неоадъювантной химиотерапии и выполнения операции (n=339) применение капецитабина снизило риск рецидива заболевания на 46% (HR 0,54), тогда как в группах больных с pN0 (n=345) и pN2/3 (n=199) выигрыш в добавлении капецитабина был менее значим (HR 0,88 и 0,82 соответственно).
При проведении подгруппового анализа в зависимости от уровня РЭ и РП в группах больных, получавших капецитабин, оказалось, что у пациенток с отрицательным гормональным статусом (n=296) снижение риска рецидива заболевания составило 42% (HR 0,58), тогда как в группе больных с положительным рецепторным статусом (n=561) преимущество в добавлении капецитабина было менее значимо (HR 0,84).
Профиль переносимости препарата на фоне проведения терапии, соответствовавшей каждому клиническому случаю, был удовлетворительный. Среди нежелательных явлений 3 ст. у больных, получавших капецитабин, чаще всего встречался ладонно-подошвенный синдром – 10,9% пациенток. Частота встречаемости ладонно-подошвенного синдрома 1-3 ст. тяжести составила 72,3%; ни одного случая 4 ст. тяжести зафиксировано не было. По сравнению с контрольной группой, в группе больных, получавших капецитабин, наблюдались нейтропения (6,6% и 1,6% соответственно; p<0,001) и диарея (3% и 0,4% соответственно; p=0,004).
Результаты исследования вызвали дискуссию среди участников симпозиума. Так, например, со слов проф. M. Untch, сотрудника клиники Helios Berlin-Buch (Германия), «преимущество добавления капецитабина не было ранее продемонстрировано как ни в одном исследовании, проведенном в Германии, так и ни в одном международном исследовании». В связи с этим его вопрос, касающийся того, насколько оптимальным был режим неоадъювантной химиотерапии, был как нельзя более актуален. Со слов проф. S. Vogl, сотрудника частной клиники Нью-Йорка, «в исследование включены 2 совершенно разные группы больных – с положительным гормональным статусом и тройным-негативным фенотипом». В связи с высоким риском рецидива заболевания в течение 5 лет после первичного лечения достижение полного патоморфологического ответа является более важным для больных с тройным-негативным фенотипом. Возможно, применение капецитабина будет актуальным именно у данной группы пациентов. Со слов проф. M. Toi, несмотря на полученные результаты, свидетельствующие как об эффективном, так и о безопасном применении капецитабина в адъювантном режиме, «необходимо проведение дополнительных исследований, которые подтверждали бы данное преимущество и результаты которых радикально бы повлияли на подход к терапии этой категории больных».
