Рак поджелудочной железы представляет собой группу первичных злокачественных опухолей, которые локализуются в протоках и ацинусах поджелудочной железы.

К данным опухолям относятся: протоковые аденокарциномы, гигантоклеточные аденокарциномы, муцинозные аденокарциномы, муцинозные цистаденокарциномы, железисто-плоскоклеточный рак, ацинарный рак, панкреатобластомы, внутрипротоковые папиллярно-мукоидные опухоли.

Основными проявлениями рака поджелудочной железы являются: снижение массы тела, интенсивные боли в животе, желтуха . утомляемость, тошнота, рвота, анорексия.

Диагноз основывается на оценке данных анамнеза и физикального осмотра, а также на результатах определения маркеров рака поджелудочной железы; эндоскопической ультрасонографии, КТ, МРТ брюшной полости, ретроградной эндоскопической холангиопанкреатографии, лапароскопии, аспирационной биопсии.

Если опухоль операбельна (резектабельна), что наблюдается в 15-20% случаев к моменту первой диагностики, то лечение заключается в выполнении панкреатодуоденальной резекции (операция Уиппла) с последующей послеоперационной химиолучевой терапией. Остальным пациентам проводится неодъювантное лечение, а также паллиативные мероприятия.

  • Классификация рака поджелудочной железы
    • Гистологическая классификация
      • Протоковые аденокарциномы.

      Аденокарциномы с большей частотой обнаруживаются в протоках поджелудочной железы, чем в ацинусах. В 80% случаев они локализуются в головке органа. Средний возраст пациентов составляет 55 лет. Опухоль в 1,5-2 чаще выявляется у мужчин, чем у женщин. Основными факторами риска возникновения аденокарцином являются: курение, хронические панкреатиты в анамнезе, длительно текущий сахарный диабет (в основном у женщин). Средний размер опухоли к моменту первой диагностики составляет 5 см.

      Медиана выживаемости - 16 недель. Однолетняя выживаемость отмечается у 17% больных, 5-летняя - у 1% пациентов.

      Регистрируются в 6% случаев. По внешнему виду напоминают геморрагические кисты. У мужчин встречаются в 1,5 раза чаще, чем у женщин. У 50% больных гигантоклеточные аденокарциномы локализуются в головке поджелудочной железы. При первичной диагностике опухоли достигают в размерах 11 см.


      Прогноз неблагоприятный. Медиана выживаемости составляет 8 недель.

      Частота возникновения муцинозных аденокарцином составляет 2% от всех опухолей поджелудочной железы. У 78% больных локализуются в головке поджелудочной железы. Размеры опухолей при первичной диагностике составляют 6 см.

      Прогноз неблагоприятный. Медиана выживаемости составляет 44 недели. Однолетняя выживаемость наблюдается у 33% пациентов.

      Это редко встречающиеся (в 1% случаев) аденоматозные злокачественные опухоли. Чаще обнаруживаются у женщин. Возникают в результате малигнизации мукоидной (слизистой) цистаденомы. У 60% больных опухоли локализуются в теле железы. При первичной диагностике размеры опухоли могут составлять 16 см. Пациенты жалуются на боли в животе. При осмотре у них можно пальпировать опухолевидные образования в брюшной полости. Диагноз устанавливается на основании результатов КТ или МРТ брюшной полости.

      У 20% пациентов во время операции обнаруживаются метастазы. Полная резекция поджелудочной железы позволяет достигать 5-летней выживаемости больных в 65% случаев.

      Наблюдается с частотой в 4% (в структуре всех опухолей поджелудочной железы). У мужчин диагностируется в 3 раза чаще, чем у женщин. Опухоль локализуется в головке поджелудочной железы в 60% случаев.

      Медиана выживаемости составляет 24 недели. Показатели однолетней выживаемости - 5%.

      Ацинарный рак (гроздьевидный) отмечается у 1,5% больных. У мужчин диагностируется в 2,5 раза чаще, чем у женщин. Среди пациентов много людей молодого возраста. Опухоли локализуются примерно с одинаковой частотой в головке и теле поджелудочной железы. Средние размеры опухолей при первичной диагностике могут достигать 5 см и более.

      Прогноз неблагоприятный. Медиана выживаемости - 28 недель. Показателей однолетней выживаемости достигают только 14% пациентов.

      Наблюдаются у детей. Прогноз неблагоприятный.

    • Внутрипротоковые папиллярно-муцинозные опухоли.

      Наблюдаются очень редко. Возникают в результате гиперсекреции слизи и обструкции протока. Результаты гистологического исследования опухоли могут свидетельствовать как в пользу доброкачественного характера патологического процесса, так и в пользу его злокачественности.

      В 80% случаев больные - женщины. У 66% пациентов опухоль локализуется в хвосте поджелудочной железы.

      Стадии (TNM) рака поджелудочной железы, в модификации Американского объединенного онкологического комитета (American Joint Committee on Cancer, 2002).

      • T - опухоль.
        • T - первичной опухоли нет.
        • Tis - карцинома in situ.
        • T 1 - опухоль расположена в пределах железы; размеры - до 2 см.
        • T 2 - опухоль расположена в пределах железы; размеры - более 2 см.
        • T 3 - опухоль выходит за пределы железы (инвазия двенадцатиперстной кишки, желчного протока, портальной или верхней брыжеечной вен), но без вовлечения чревного ствола или верхней брыжеечной артерии.
        • T4 - инвазия опухоли чревного ствола и верхней брыжеечной артерии.
      • N - региональные лимфоузлы.
        • N - в региональных лимфоузлах нет метастазов.
        • N 1 - метастазы в региональных лимфоузлах.
      • M - отдаленные метастазы.
        • M - нет отдаленных метастазов.
        • M 1 - отдаленные метастазы.
    • Определение стадии рака поджелудочной железы
      • Стадия 0: Tis, N0, M0.
      • Стадия IA: T1, N0, M0.
      • Стадия IB: T2, N0, M0.
      • Стадия IIA: T3, N0, M0.
      • Стадия IIB: T1-3, N1, M0.
      • Стадия III: T4, любые N, M0.
      • Стадия IV: любая T, любые N, M1.

      К моменту первичной диагностики у 20% больных имеется рак поджелудочной железы I стадии; у 40% - местнораспространенный рак; у 40% - рак с метастазами в региональные лимфоузлы или отдаленными метастазами.

      В мире ежегодная заболеваемость этим видом рака составляет (8-10):100000 населения. Ежегодно, в США диагностируется примерно 30 тыс. новых случаев рака поджелудочной железы.

      В 63% случаев заболевание диагностируется у пациентов возрасте старше 70 лет. У мужчин наблюдается в 1,2-1,5 раз чаще, чем у женщин. Так, в США ежегодная частота возникновения рака поджелудочной железы у мужчин составляет 8,2:100000 населения; у женщин - 6:100000 населения.

      K86 - Другие болезни поджелудочной железы.

      Клиника и осложнения

      Начальные симптомы рака поджелудочной железы (снижение массы тела, слабость, утомляемость, боли в животе, тошнота, рвота, анорексия) - неспецифичны. По мере прогрессирования заболевания симптоматика становится более выраженной.

      • Основные проявления рака поджелудочной железы
        • Боли в животе.

        По мере роста опухоли боли в животе становятся интенсивными, острыми, иррадиируют в спину и усиливаются при наклонах туловища вперед. Иррадиация болей в спину свидетельствует о поражении опухолью ретроперитонеальной области.

        При локализации опухоли в хвосте поджелудочной железы боли регистрируются у 87% пациентов, при раке головки - у 72% больных.

        Аденокарциномы, локализованные в головке поджелудочной железы, в 80-90% случаев приводят к появлению желтухи (в результате компрессии общего желчного протока опухолью). Отмечаются также кожный зуд, потемнение мочи и осветление кала.

      • Снижение массы тела.

        Этот симптом наблюдается у 92% больных с локализацией опухоли в головке и у 100% пациентов с поражением тела или хвоста поджелудочной железы. Снижение массы тела может быть связано со стеатореей (в результате нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы).

        Анорексия отмечается у 64% больных раком головки и примерно у 30% пациентов с локализацией опухоли в других отделах поджелудочной железы.

      • Тошнота и рвота.

        Тошнота и рвота отмечаются в 43-45% случаев при раке головки и в 37% случаях - при раке хвоста и тела железы. Эти симптомы могут быть результатом сдавления двенадцатиперстной кишки и желудка опухолью.

      • Развитие вторичного сахарного диабета.

        Сахарный диабет как следствие рака диагностируется у 25-50% больных, приводя к появлению таких симптомов, как полиурия и полидипсия.

      • Если опухоль располагается в теле или в хвосте поджелудочной железы, то она способствует возникновению спленомегалии, кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка.
      • В некоторых случаях развивается клиническая картина острого холецистита или острого панкреатита .
      • Метастазы на брюшине могут обусловливать сдавление кишечника с симптоматикой запоров или непроходимости.
    • Связь клинических проявлений рака поджелудочной железы с курабельностью пациентов

      Всех пациентов с раком поджелудочной железы по степени выраженности симптоматики можно разделить на 3 группы, на основании чего принимается решение о целесообразности выполнения резекции органа.

      • Пациенты, которым можно провести резекцию поджелудочной железы.

      В этой группе примерно у 90% больных обнаруживается рак головки поджелудочной железы. Желтуха отмечается в 70-90%, боли в животе - в 25% случаев. Желтуха без боли наблюдается у 50% пациентов. Медиана выживаемости таких больных составляет 70 недель.

    • Пациенты, которым невозможно провести резекцию поджелудочной железы.

      К этой группе можно отнести 46% больных. У 80% из них опухоль локализуется в головке поджелудочной железы. Желтуха отмечается в 65-75%, боли в животе - в 50-80% случаев. Желтуха без боли наблюдается у 15% пациентов. Медиана выживаемости таких больных составляет 30 недель.

    • Пациенты, которым невозможно провести резекцию поджелудочной железы из-за отдаленных метастазов.

      К этой группе можно отнести 49% больных. Желтуха отмечается в 15-30%, боли в животе - в 85% случаев. Желтуха без боли наблюдается у 5% пациентов. Медиана выживаемости таких больных составляет 10 недель.

      У 90% пациентов опухоли поджелудочной железы метастазируют в лимфоузлы, легкие и печень.

      Диагностика

      Заподозрить наличие рака поджелудочной железы на ранних стадиях развития затруднительно, так как клинические проявления заболевания неспецифичны. Рак поджелудочной железы трудно диагностировать на ранней стадии. Только у 30% больных диагноз устанавливается в течение 2 мес. после манифестации заболевания. Это связано с тем, что начальные симптомы рака поджелудочной железы (снижение массы тела, слабость, утомляемость, боли в животе, тошнота, рвота, анорексия), неспецифичны. Поэтому, важнейшее значение приобретает своевременное обращение пациентов к врачам и проведение полноценного обследования.

      Заподозрить рак поджелудочной железы можно при появлении желтухи и нарастании интенсивности болей в животе.

      • Цели диагностики
        • Выявить рак поджелудочной железы.
        • Установить его локализацию.
        • Выявить метастазы.
        • Установить стадию рака.
        • Установить резектабельность или нерезектабельность опухоли.
      • Методы диагностики
        • Сбор анамнеза

          По мере прогрессирования заболевания начальные симптомы (снижение массы тела, слабость, утомляемость, боли в животе, тошнота, рвота, анорексия) становятся более выраженными.

          При сборе анамнеза важно оценить место и влияние на жизнь пациентов различных факторов риска.

          • Курение может быть причиной возникновения рака поджелудочной железы в 30% случаев.
          • Заболевание чаще наблюдается у людей, потребляющих пищу с высоким содержанием углеводов.
          • У пациентов, страдающих сахарным диабетом I или II типов в течение 5 лет и более, риск возникновения рака поджелудочной железы повышается вдвое.
          • Примерно у 5-10% больных возникновение рака поджелудочной железы являются результатом наследственной патологии. Так, это заболевание диагностируется у пациентов с наследственным неполипозным колоректальным раком, атаксией-телеангиэктазией, наследственным панкреатитом, семейным аденоматозным полипозом, синдромами Гарднера и Гиппеля-Ландау, с мутациями гена BRCA2.
          • Хронический панкреатит является фактором риска возникновения рака поджелудочной железы у 5% пациентов.
          • Гастрэктомия и резекция желудка, проводимые у пациентов с пептическими язвами, доброкачественными опухолями желудка, в 3-5 раз повышают риск развития рака поджелудочной железы.
        • Физикальное исследование
          • Боли в животе - основной симптом рака поджелудочной железы. При локализации опухоли в хвосте поджелудочной железы они регистрируются у 87% пациентов, при раке головки - у 72% больных. По мере прогрессирования болезни боли в животе становятся интенсивными, острыми, иррадиируют в спину и усиливаются при наклонах туловища вперед. Иррадиация болей в спину свидетельствует о поражении опухолью ретроперитонеальной области.
          • Аденокарциномы, локализованные в головке поджелудочной железы, в 80-90% случаев приводят к появлению желтухи (в результате компрессии общего желчного протока опухолью). Поэтому пациенты жалуются на кожный зуд, потемнение мочи и осветление кала. На коже больных можно обнаружить следы расчесов (из-за выраженного кожного зуда).
          • Снижение массы тела наблюдается у 92% больных с локализацией опухоли в головке и у 100% пациентов с поражением тела или хвоста поджелудочной железы.
          • Анорексия отмечается у 64% больных раком головки и примерно у 30% пациентов с локализацией опухоли в других отделах поджелудочной железы.
          • Тошнота и рвота наблюдаются в 43-45% случаев при раке головки и в 37% - при раке хвоста и тела железы.
          • Сахарный диабет как следствие рака диагностируется у 25-50% больных, приводя к появлению таких симптомов, как полиурия и полидипсия. Однако только у 1% пациентов с впервые диагностированным сахарным диабетом, удается установить связь этого заболевания с раком поджелудочной железы.
          • В некоторых случаях развивается клиническая картина острого холецистита или острого панкреатита (у 5% больных).
          • При физикальном осмотре пациентов с раком поджелудочной железы можно выявить напряжение в околоэпигастральной области при пальпации.
          • У 50% пациентов с желтухой (при раке головки поджелудочной железы) можно выявить симптом Курвуазье (пальпируется растянутый желчный пузырь).
          • Если опухоль располагается в теле или в хвосте поджелудочной железы, то она способствует возникновению спленомегалии, кровотечениям из варкозно расширенных вен пищевода и желудка.
          • На поздней стадии болезни развивается асцит, гепатомегалия.
          • В ряде случаев отмечаются тромбозы глубоких вен, тромбофлебиты.
          • Метастазы по брюшине могут приводить к сдавлению кишечника с симптоматикой запоров или непроходимости.
          • Почти 67% больных находятся в тяжелой депрессии.
        • Лабораторные методы диагностики
          • Общий анализ крови

            В общем анализе крови может обнаруживаться нормохромная анемия, повышение количества тромбоцитов . Наблюдается ускорение СОЭ .

            Результаты чаще всего неспецифичны.

            • Отмечается повышение содержания билирубина . щелочной фосфатазы . гаммаглутамилтранспептидазы . АлАТ . АсАТ . что может свидетельствовать об обструкции желчных протоков или о метастазах рака в печень.
            • В крови больных раком поджелудочной железы со сдавлением желчного протока показатели билирубина ежедневно увеличиваются на 3 мг/дл (51,3 ммоль/л), а при тотальной обструкции протока на 12-16 мг/дл (205,2- 273,6 ммоль/л).
            • Могут увеличиваться показатели амилазы и липазы . панкреатической рибонуклеазы, эластазы . ингибиторов трипсина.
            • Можно обнаружить повышение значений С-реактивного белка .
            • Из-за развития синдрома мальабсорбции снижаются уровни альбумина и холестерина .

            Продуцируется клетками протоков поджелудочной железы, клетками печени и желчных протоков. Обнаруживается у 5-10% здоровых людей. Обнаруживается у 75-85% больных раком поджелудочной железы. Однако он не является специфичным для этого заболевания, так как повышается при раке печени (в 67% случаев), раке желудка (в 62% случаев), раке толстой кишки (в 19% случаев).

            Уровень СА-19-9 повышается по мере прогрессирования заболевания (37 Ед/мл - верхняя граница нормы). Если его показатели выше 100 Ед/мл, то это свидетельствует в пользу злокачественного процесса. Маркер превышает референсные значения при опухолях, размер которых более 3 см. Если уровень СА-19-9 больше 1000 Ед/мл, то опухоль имеет размеры более 5 см.

            Определение этого маркера имеет значение для решения вопроса о резектабельности опухоли. Менее чем 4% пациентов с уровнем СА-19-9 более 300 Ед/мл имеют резектабельные опухоли.

            Однако определение СА-19-9 не может служить методом скрининга, так как с помощью этого метода невозможно выявить рак поджелудочной железы на ранних стадиях.

            Обнаруживается у 40-45% больных раком поджелудочной железы.

            Референсный уровень СЕА в сыворотке крови составляет 2,5-5,0 нг/мл. Это высокомолекулярный гликопротеин, который выявляется в эмбриональной ткани. Он может быть положительным при язвенном колите и ряде опухолей ЖКТ. При хронических панкреатитах маркер положителен у 5% пациентов.

            В опухолях поджелудочной железы могут обнаруживаться антигены СА-50, DU-PАN-2, SPAN-1, CA 242, CA 494, что будет свидетельствовать о поздних стадиях заболевания.

            Примерно у 50% больных маркер СА-125 может быть положительным. Он выявляется также у пациентов с раком яичников.

          • Соотношение cывороточного тестостерона к дегидротестостерону.

            Если этот коэффициент ниже 5, что связано с увеличением уровня 5-альфаредуктазы, то можно заподозрить наличие у пациента рака поджелудочной железы (в 67% случаев).

            Позволяет исключить желчнокаменную болезнь у больных с желтухой и болевым синдромом. Примерно в 30% случаев поджелудочная железа не визуализируется (из-за асцита, метеоризма, ожирения).

            УЗИ позволяет выявить расширение панкреатических протоков; сдавление общего желчного протока опухолью, метастазы рака в печень. Увеличение головки поджелудочной железы до 2,6 см, позволяет предположить рак.

            Позволяет выявлять карциномы поджелудочной железы в 99-100% случаев. Точность этого метода для оценки стадирования рака составляет 70-80%. Это исследование позволяет оценить состояние портальной и верхней брыжеечной вен, а также визуализировать метастазы в региональные лимфоузлы или чревный ствол.

            В ходе выполнения метода можно произвести аспирационную биопсию опухоли и метастатических лимфоузлов.


            На снимке визуализируется аденокарцинома головки поджелудочной железы размером 2,6 см (mass), вызвавшая обструкцию общего желчного протока (CBD), но без вовлечения портальной вены (PV) и верхней брыжеечной вены (SMV).

            Позволяет выявить опухолевое поражение поджелудочной железы и состояние гепатобилиарной зоны; прорастание опухолью верхнебрыжеечных сосудов, метастазы рака в печень и другие органы, расширение протока поджелудочной железы дистальнее опухоли. Кроме того, с помощью этого метода можно уточнить стадию заболевания. Визуализируются опухоли размером более 1 см.

            Чувствительность метода составляет 90%; специфичность 80%.

            С помощью КТ можно оценить резектабельность опухоли в 72%; нерезектабельность в 100% случаев. Если опухоль имеет размер на КТ не более 2-3 см, и нет васкулярной вовлеченности, то она является резектабельной.


            На КТ-снимке - аденокарцинома (mass), локализованная в головке поджелудочной железы. Желчный пузырь (gb) расширен из-за обструкции билиарных путей. Верхняя брыжеечная артерия (sma) окружена опухолью.

            Позволяет выявлять опухоли размерами менее 2 см. У пациентов с желтухой используется для оценки состояния билиарного тракта и протока поджелудочной железы.

            Позволяет выявлять первичные опухоли и метастазы. Ложнопозитивные результаты можно получить у пациентов с панкреатитами.

            Это исследование позволяет идентифицировать опухоль и выявить компрессию верхнебрыжеечной вены или портальной вены.

            Обладает высокой диагностической ценностью. Это исследование позволяет выявлять опухоли в поджелудочной железе (до 2 см) в любом ее отделе. С помощью метода можно оценить состав секрета поджелудочной железы.

            Если в ходе исследования визуализируются панкреатические протоки неправильной формы, заканчивающиеся сужением, то высока вероятность протокового рака (более 90%).

            Осложнения при выполнении этой процедуры наблюдаются в 5-10% случаев.

            Лапароскопия позволяет выявлять небольшие метастазы рака в печень и на брюшину. Можно также получить асцитическую жидкость для последующего цитологического изучения.

            Существует также метод лапароскопического ультразвукового исследования, с помощью которого можно обнаружить мелкие метастазы в печень, более точно осуществлять стадирование рака поджелудочной железы.

            Выполняется в ходе эндоскопической ультрасонографии в предоперационном периоде. Необходимость проведения этой процедуры дискутируется, так как высока вероятность диссеминации клеток опухоли. Если метод выполняется под контролем КТ, то удается уменьшить возможные риски.

            Цитологическое изучение полученных образцов ткани позволяет диагностировать рак поджелудочной железы в 85-95% случаев. Более чем у 80% больных обнаруживаются протоковые аденокарциномы.


            Биоптат карциномы поджелудочной железы.

            Диагноз рака поджелудочной железы основывается на оценке симптомов болезни (боли в животе, желтуха, анорексия, снижение массы тела, тошнота, рвота), данных биохимического анализа крови, определении опухолевых маркеров; результатах УЗИ, КТ, МРТ, эндоскопических исследований, биопсии.

            • В большинстве случаев обследование начинается с проведения трансабдоминальной ультрасонографии, КТ или МРТ брюшной полости.
            • КT позволяет определить стадийность болезни, инвазию соседних органов, метастазирование в печень и другие органы, сделать заключение о резектабильности опухоли.
            • Если у больного в ходе КТ обнаружены патологические изменения в поджелудочной железе, не позволяющие с большой долей вероятности утверждать, что это рак, то необходимо выполнить эндоскопическую ультрасонографию.
            • Больным с желтухой диагностику предпочтительнее начинать с выполнения ретроградной эндоскопической холангиопанкреатографии.
            • Подтвердить диагноз можно с помощью аспирационной биопсии.
            • Если у пациентов обнаруживаются метастазы в печень, то им следует выполнить биопсию одного из метастазов.
            • Наибольшие диагностические трудности возникают при выявлении рака поджелудочной железы у больных хроническими панкреатитами.
            • После подтверждения диагноза важно определить стадию заболевания и оценить резектабельность опухоли.
              • С помощью КТ можно оценить резектабельность опухоли в 72%; нерезектабельность в 100% случаев. Если опухоль имеет размер на КТ не более 2-3 см, и нет васкулярной вовлеченности, то она является резектабельной.
              • Радиологические критерии резектабильности:
                • Отсутствие внепанкреатических метастазов.
                • Отсутствие прямого распространения опухоли на верхнюю брыжеечную артерию и чревное сплетение (наличие жировой прослойки между опухолью и артериальными структурами).
              • Для оценки резектабельности опухоли можно определять уровни маркера CA19-9 .
                • Менее, чем 4% пациентов с уровнем СА-19-9 более 300 Ед/мл имеют резектабельные опухоли.
                • Маркер превышает референсные значения при опухолях, размер которых более 3 см.
                • Если уровень СА-19-9 больше 1000 Ед/мл, то опухоль имеет размеры более 5 см.
          • Дифференциальный диагноз при раке паджелудочной железы

            Дифференциальный диагноз при раке паджелудочной железы необходимо проводить со следующими заболеваниями:

            Лечение

            • Цели лечения
              • Удаление опухоли в случае резектабельности (производится панкреатодуоденальная резекция -операция Уиппла).
              • Повышение процента резектабельных опухолей путем рестадирования.
              • Уменьшение выраженности клинических проявлений рака (купирование болевого синдрома, уменьшение выраженности желтухи, коррекция нарушений внешнесекреторной функции поджелудочной железы).
              • Увеличение показателей выживаемости.
            • Методы лечения
              • Диетотерапия

                У большинства пациентов с раком поджелудочной железы наблюдается анорексия. У них также развивается синдром мальабсорбции вследствие нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Поэтому из пищевого рациона этих больных следует исключить продукты с высоким содержанием жира и белка. Подробнее: Лечебное питание при онкологических заболеваниях .

              • Медикаментозные методы лечения
                • Химиотерапия диссеминированного рака поджелудочной железы в режиме монотерапии
                  • Фторурацил .

                    Фторурацил (FU) - синтетический аналог естественно встречающегося пиримидина - урацила. Основной мишенью является фермент тимидилат синтетаза, контролирующий синтез нормальных тимидиновых нуклеотидов. При инфузиях раствор Фторурацила должен быть защищен от света. Больным рекомендуется не применять вместе с Фторурацилом аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства.

                    Препарат применяется в разных режимах:

                    • 500 мг/м 2 в/в струйно 5 дней подряд, каждые 4 недели или
                    • 500-600 мг/м 2 в/в, струйно 1 раз в неделю, 6 недель или
                    • 1000 мг/м 2 в/в, инфузионно 5 дней (120 часов) каждые 4 недели или
                    • 200-300 мг/м 2 в/в, инфузионно в течение месяца или
                    • 2,6 г/м 2 в/в, инфузионно в течение 24 часов, 1 раз в неделю, 4-5 недель.
                  • Митомицин С (ММС).

                    ММС является антибиотиком по происхождению, по механизму действия относится к алкилирующим агентам, требующим активации in vivo. Среди побочных эффектов ММС - лейкопении и особенно тромбоцитопении. Редко препарат вызывает развитие интерстициальной пневмонии, при применении вместе с антрациклинами усиливает кардиотоксичность последних.

                    Препарат вводится в/в. Назначается по 10-20 мг/м 2 каждые 6-8 недель, или по 5-6 мг/м 2 каждые 4 недели.

                    По химическому строению препарат относится к нитрозомочевинам с D-глюкопиранозной связью. По механизму действия Szt - типичный алкилатор ДНК. Он попадает в клетки островкового аппарата и этим объясняется его противоопухолевая активность при новообразованиях эндокринной части поджелудочной железы.

                    Препарат вводится строго в/в по 500 мг/м 2 в течение 5 дней каждые 6 недель.

                    Из осложнений наблюдаются почечная токсичность, рвота, умеренная миелосупрессия, гипогликемия, лихорадка, депрессия, летаргия.

                  • Семустин или метилнитрозомочевина (Methyl CCNU).

                    Относится к классу нитрозомочевин. Является алкилирующим агентом. При раке поджелудочной железы препарат эффективен в 13% случаев.

                    Антибиотик из группы антрациклинов, состоящий из многокольцевого хромофора и аминосахара. Главным в механизме действия ADM является интеркаляция хромофора между спиралями ДНК. Кроме того, подавляется фермент топоизомераза II, ответственный за топологию ДНК, и генерируются свободные радикалы, которые цитотоксичны для опухолевых и нормальных тканей.

                    ADM вводится в/в или внутриартериально. Назначается в дозах по 25-30 мг/м 2 2 дня каждые 3-4 недели, или 20 мг/м 2 еженедельно, или 60-75 мг/м 2 1 раз в 3 недели.

                    Наиболее серьезным осложнением считается кардиотоксичность.

                    Является стереоизомером доксорубицина, отличается от него ориентацией гидроксильной группы в 4 положении в аминосахаре. Противоопухолевый эффект регистрируется в диапазоне 13-37%. Годичная выживаемость составляет 12%.

                    Применяется в дозах 75-90 мг/м 2 каждые 21 день. Препарат вводится строго в/в. Суммарная доза не должна превышать 700 мг/м 2.

                    Среди частых осложнений миелосупрессия, мукозиты, тошнота и рвота. Среди редких побочных эффектов повышение мочевой кислоты, тромбоцитопении, флебосклероз, диарея, темные пятна на коже, изменения ногтей, аллергические реакции.

                    Относится к хлорэтиламинам, является синтетическим аналогом циклофосфана. Активируется в печени микросомальными ферментами. Его активный метаболит - 4-гидроксиифосфамид алкилирует ДНК вызывая ее разрывы, а также РНК и тормозит синтез белков.

                    Из осложнений наблюдаются: миелосупрессии, тошнота, рвота, диарея и иногда запоры, алопеция, гепатотоксичность, редко летаргия, галлюцинации; могут возникнуть симптомы цистита - дизурия, частое мочеиспускание.

                    Наиболее распространенные режимы (в/в):

                    • 1000 мг/м 2 5 дней подряд каждые 3 недели или
                    • 1,2-2,4 г/м 2 3 дня подряд каждые 3 недели или
                    • 5000 мг/м 2 1 раз в 3 недели.
                  • Томудекс (Ралтитрексед).

                    Хиназолиновый антифолат, является прямым и специфическим ингибитором тимидилат синтетазы. После попадания в опухолевую клетку препарат подвергается полиглутаминированию под действием фолиполиглутамат синтетазы. Томудекс проявляет активность в режиме монотерапии в 12-14% случаев. У 29% пациентов отмечается стабилизация роста опухоли.

                    Вводится по 3 мг/м 2 в/в 1 раз в 3 недели.

                    Среди осложнений: лейкопения (18%), диарея (10%), мукозиты (3%), астения (18%), рвота (13%), повышение трансаминаз (7%).

                    UFT - препарат, состоящий из фторафура и урацила. Молярное соотношение этих компонентов 1:4. Эффективность препарата регистрируется в 22,7% случаев.

                    Это синтетический аналог дезоксиуридина, является метаболитом фторурацила.

                    Препарат вводится в/в или внутриартериально. При в/в введении доза FUDR составляет 0,1-0,15 мг/кг в день - 14 дней; циклы повторяют каждые 4 недели. При введении внутриартериально доза FUDR составляет 0,2-0,3 мг/кг в день, 14 дней; циклы повторяют каждые 4 недели.

                    Из осложнений FUDR отмечаются: тошнота, рвота, мукозиты, диарея (29%), гастриты, головная боль, зуд, дерматиты, повышение трансаминаз.

                    Относится к ингибиторам топоизомеразы I. Является аналогом камптотецина.

                    Вводится в/в, в дозе 350 мг/м 2 1 раз в 3 недели (5-6 доз).

                    Среди осложнений - диарея, нейтропения, иногда с лихорадкой, рвота, аллергические реакции, стоматиты.

                    При раке поджелудочной железы эффективен у 12% больных.
                  • Паклитаксел (Тах).

                    Это сложный дитерпен с таксановым кольцом и углеводной цепочкой (необходимой для противоопухолевой активности). Паклитаксел имеет растительное происхождение, выделен из коры калифорнийского тиса. Тах - (первый активный препарат из группы таксанов) стимулирует хаотичное и неправильное образование из тубулина микротрубочек и затем мешает их распаду. Эти нарушения скелета опухолевых клеток ведут их к гибели. В 20% от Тах отмечена стабилизация опухолевого процесса.

                    Тах вводится в дозах 175-200 мг/м 2 в/в, инфузионно, в течение 3 часов (иногда 24) 1 раз в 3 недели с предварительной премедикацией.

                    Из побочных эффектов наблюдаются миелосупрессия, анемия и тромбоцитопения, падение давления (12%), нейротоксичность (60%), анорексия, алопеция, рвота и мукозиты не часты.

                    Механизм действия препарата заключается в разрушении клеточного скелета из-за стимуляции образования микротрубочек и подавления их деполимеризации.

                    Применяется Txt в/в в дозах 100 мг/м 2 1 раз в 3 недели (5-6 циклов). Для снижения гиперчувствительности также требуется премедикация дифенгидрамином и стероидами.

                    Из побочных эффектов наблюдаются: нейтропения (70%), дерматологическая токсичность (60%), задержка жидкости (30-68%), диарея (31%), стоматиты (20%), нейротоксичность (12%), прочие осложнения редки.

                    Gem является фторзамещенным аналогом дезоксицитидина, по структуре близок к цитозару. Однако, в отличие от последнего, он более липофильный и вследствие этого быстрее проходит через мембраны опухолевых клеток. У него больший аффинитет к мишени - дезоксицидинкиназе, его активный метаболит гемцитабин трифосфат дольше, чем цитозар находится в опухолевой клетке.

                    Гемзар применяется в/в по 1000 мг/м 2 в 1,8,15 дни, каждые 4 недели. Среди осложнений от применения Gem: лейкопения (19%), тромбоцитопения (22%), астения (12%), периферические отеки (10%).

                    Эрлотиниб (Тарцева) является обратимым и высокоспецифичным ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и опухолевых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

                    При раке поджелудочной железы применяется по 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином.

                • Комбинированная химиотерапия нерезектабильного рака поджелудочной железы

                  В течение последних десятилетий для лечения рака поджелудочной железы применялись различные комбинации химиопрепаратов.

                  • Комбинации на основе фторурацила.
                    • Комбинация FAM.

                    Комбинация состоит из фторурацила, применяемого по 600 мг/м 2 в/в 1 раз в неделю в течение 1,2,5,6 и 9 недель; доксорубицина, применяемого по 30 мг/м 2 1 раз в неделю в течение 1,5 и 9 недель; митомицина С, применяемого по 10 мг/м 2 1 раз в неделю в течение 1 и 9 недель.

                    Oт FAM комбинация отличается заменой доксорубицина на стрептозотоцин.

                    Применялись 2 разновидности SMF:

                    • SMF1 (стрептозотоцин 1 г/м2 в/в, один раз в неделю, в 1,2,5,6 и 9 недели; митомицин С 10 мг/м 2 в/в один раз в неделю в 1, 6 и 9 недели, фторурацил 600 мг/м 2 один раз в неделю в 1,2,5,6 и 9 недели).
                    • SMF2 (cтрептозотоцин 350 мг/м 2 1 раз в неделю, в 1-5 и 9-ую недели; митомицин С 10 мг/м 2 один раз в неделю в 1 и 9-ую недели; фторурацил 600 мг/м 2 один раз в неделю 1-5 и 9-ую недели).
                  • Режим MFL.

                    Митомицин С 12 мг/м 2 день 1, фторурацил 400 мг/ м 2 1-5 дни и лейковорин 200 мг/м 2 1-5 дни. Режим применяется каждые 4 недели.

                    Состоит из эпирубицина (60 мг/м 2 день 1), этопозида (80 мг/м 2 внутривенно 1-3 дни), фторурацила (340 мг/м 2 1-3 дни) и лейковорина (100 мг/м 2 внутривенно 1 -3 дни). Противоопухолевый эффект зарегистрирован у 15% больных.

                • Комбинации на основе цисплатина.
                  • Комбинация FAP. Состоит из фторурацила, доксорубицина и цисплатина.
                  • Комбинация FP включает фторурацил (1 г/м 2 в/в 1-5 дни) и цисплатин ( 100 мг/м 2 2-ой день). Циклы повторяются каждые 4 недели. Эффект зарегистрирован у 26% больных.
                  • Комбинация САС состоит из цисплатина, цитозара и кофеина. Достигнут Эффект достигается в 39% случаев.
                • Комбинации с использованием гемцитабина (гемзара).
                  • Гемзар (1000 мг/м 2 1,8,15 дни) сочетается с инфузией фторурацила (200 мг/м 2 1-5 дни).
                  • Комбинация гемзар + фторурацил + лейковорин. Рекомендованный режим Gem 1000 мг/м 2 в/в 1,8,15 дни; FU 500 мг/м 2 1-5 дни; FA 20 мг/м 2 1-5 дни.
            • Лучевая терапия

              Лечение проводится дооперационно, интраоперационно, постоперационно, в комбинации с химиотерапией.

              В ходе радиотерапии пациентов с раком поджелудочной железы используются разные дозы облучения.

              Для паллиативных целей (контроль болевого синдрома, желтухи, профилактика кровотечений) доза облучения составляет 50 Gy. Более высокие дозы более 60 Gy назначаются больным с целью повышения показателей выживаемости.

              Предоперационное облучение применяется редко.

              Интраоперационное облучение может комбинироваться с наружным с целью увеличения дозы на поджелудочную железу и обеспечения лучшего локального контроля болезни. Доза интраоперационного облучения варьирует от 10 до 20 Gy; наружного - от 45 до 50 Gy. Ремиссия в течение года наблюдается у 82% больных.

              Одним из направлений улучшения результатов при неоперабельном раке поджелудочной железы является сочетание лучевой терапии и перспективных противоопухолевых лекарств.

              • Лучевая терапия и гемзар.
                • 20 фракций наружного облучения (доза 35 Gy) с 2-х недельным перерывом после 10 фракций. Гемзар в дозе 400 мг/м 2 назначается 2 раза в неделю в течение 1-3 и 5-7 недель.
                • Гемзар в дозе 1000 мг/м 2 на 1,8,15 дни наружной лучевой терапии (доза 27 Gy, 15 фракций).
              • Лучевая терапия и фторурацил.
                • Комбинация лучевой терапии (60Gy) + (FAP) фторурацил + доксорубицин + цисплатин.
                • Комбинация FEP (фторурацил 200 мг/ м 2 -длительная инфузия + эпирубицин 50 мг/м2 и цисплатин 60мг/ м 2 1 раз в 3 недели вместе с конформальным облучением (63 Gy за 6 недель).
              • Другие комбинации.

                Лучевая терапия (45 Gy) комбинируется с UFT (150-300 мг в день) и лейковорином (90 мг в день).

            • Неоадъювантная и адъювантная терапия рака поджелудочной железы

              Адъювантная терапия (операция и послеоперационная химиолучевая терапия) - один из вариантов лечения рака поджелудочной железы. Однако менее 20% больных являются операбельными к моменту первичной диагностики, поэтому максимальный результат от адъювантного лечения может быть получен только у 4% пациентов из общего числа заболевших.

              Неоадъювантный подход к лечению местнораспространенного рака поджелудочной железы позволяет увеличить процент резектабельных опухолей до 40% (20% за счет потенциально резектабельных больных и 20% за счет нерезектабельных пациентов на момент первичной диагностики путем рестадирования) и удлинить сроки жизни больных.

              В рамках неоадъювантного подхода до операции может применяться химиолучевое лечение. В некоторых случаях проводится предоперационная лучевая терапия с последующим интраоперационным облучением. Этот вид терапии повышает выживаемость пациентов до 2 лет в 27% случаев; до 5 лет - в 7% случаев.

              Использование в качестве неоадъювантного лечения только химиотерапии не приводит к достоверному увеличению показателей выживаемости.

            • Паллиативная терапия
              • Купирование болевого синдрома.
                • С этой целью применяются наркотические анальгетики в комбинации с трициклическими антидепрессантами или антиеметическими препаратами (которые также могут потенцировать действие анальгетиков).
                • Нейролизис чревных ганглиев может приводить к снижению интенсивности боли. Процедура проводится трансторакально, трансабдоминально, трансгастрально или в ходе хирургического вмешательства.
                • Радиотерапия также способствует частичному купированию болевого синдрома.
              • Устранение желтухи.
                • При появлении обтурационной желтухи больных начинает беспокоить кожный зуд, боли в правом верхнем квадранте живота (усиливаются после приема пищи), или у них развивается холангит.
                • Если у пациентов имеется обструкция протока поджелудочной железы (в 5% случаев) или желчных путей, то им производится эндоскопическая декомпрессия со стентированием.
                • Эндоскопическая декомпрессия со стентированием производится в ходе холедохоеюностомии, холецистоеюностомии, гастроеюностомии или при выполнении резекции опухоли поджелудочной железы. Для этих целей используются металлические и пластиковые стенты (их необходимо менять каждые 3-4 мес.).
                • Если результаты процедуры оказываются неудовлетворительными, то пациентам назначаются: колестирамин (Квестран) внутрь, по 4 г 1-4 р/сут.; фенобарбитал (Люминал) внутрь, по 30-60 мг 2-4 р/сут.
              • Лечение нарушений внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

                Назначаются ферментные препараты (например, Креон ).

                Хирургическое лечение проводится при отсутствии отдаленных метастазов и рентгенологических или клинических признаков нерезектабельности опухоли.

                Предоперационные представления о резектабельности опухоли являются предварительными. Окончательное решение принимается после интраоперационного осмотра органов брюшной полости (печень, брюшина, периаортальные и чревные лимфоузлы) для исключения отдаленных метастазов. Затем выясняются возможности локальной резектабельности опухоли.

                Панкреатодуоденальная резекция (операция Уиппла) - основной тип радикальной операции. Не выполняется при инвазии опухолью нижней полой вены, аорты, верхней брыжеечной артерии, верхней брыжеечной вены, воротной вены. Для принятия решения об операции необходимо мобилизовать двенадцатиперстную кишку и головку поджелудочной железы от подлежащих нижней полой вены и аорты. Этот прием также позволяет судить о вовлеченности верхней брыжеечной артерии. Важным считается оценка возможности диссекции воротной вены и верхней брыжеечной вены.

                Удаленный при панкреатодуоденальной резекции анатомический препарат состоит из общего желчного протока, желчного пузыря, головки, шейки и секреторной части поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки, проксимальной части толстой кишки, малого и части большого сальника, дистальной половины желудка. Кроме того, иссечению подлежит паракавальная клетчатка, удаляются супрапилорические, инфрапилорические, передние панкреатодуоденальные, задние панкреатодуоденальные лимфоузлы. Иссекаются также лимфоузлы гепатодуоденальной связки и по ходу общей печеночной артерии. Иссекается верхнебрыжеечная вена при изолированном ее поражении опухолью, или место ее слияния с воротной веной.

                Хирургу необходимо выполнить серию восстановительных манипуляций (панкреатоеюностомия, билиодигестивный анастомоз, гастроеюностомия и межкишечный анастомоз).

                Расширенная панкреатодуоденальная резекция предусматривает удаление сегмента воротной вены и вовлеченных в опухолевый процесс артерий с васкулярной реконструкцией. Кроме того, удаляются забрюшинные лимфоузлы (от чревной артерии до подвздошной бифуркации).

                Риск летального исхода в послеоперационном периоде составляет 5%. Показатели 5-летней выживаемости после панкреатодуоденальных резекций достигают 20-25%, при средней выживаемости 8-11 месяцев.

                Пациенты с раком поджелудочной железы должны наблюдаться гастроэнтерологом, онкологом, хирургом и радиологом.

                • Только 15-20% больных с раком поджелудочной железы являются резектабельными. Им выполняется панкреатодуоденальная резекция (операция Уиппла) с последующей послеоперационной химиолучевой терапией.
                • Примерно у 30% больных диагностируется нерезектабельные местнораспространенные опухоли без отдаленных метастазов. В этих случаях назначаются химиопрепараты и ионизирующее облучение.
                • Неоадъювантный подход к лечению местнораспространенного рака поджелудочной железы позволяет увеличить процент резектабельных опухолей и удлинить сроки жизни больных.
                • До операции может применяться химиолучевое лечение. В некоторых случаях проводится предоперационная лучевая терапия с последующим интраоперационным облучением. Этот вид терапии повышает выживаемость пациентов до 2 лет в 27% случаев; до 5 лет - в 7% случаев.
                • Если опухоль нерезектабельна, и имеется желтуха, то проводится химиотерапия и паллиативные хирургические процедуры (эндоскопическая декомпрессия со стентированием).
                • При наличии отдаленных метастазов проводится химиотерапия и паллиативное лечение, направленное на купирование симптомов заболевания (болей).