Опухолевые маркеры

Опухолевые маркеры известны с 1927 г. когда была открыта молекула хорионического гонадотропина (ХГ) при хориокарциноме. С тех пор определение ХГ используется для диагностики этой опухоли и контроля за ее лечением. Позднее было установлено изменение уровня ХГ и при наличии других трофобластных опухолей, что позволяет длительно наблюдать их.

Каждое десятилетие, а в последнее время — каждый год открывают несколько новых опухолевых маркеров, что дает новые знания о механизмах прогрессирования онкологических заболеваний.

Опухолевыми маркерами называются соединения, которые продуцируются опухолевыми клетками или организмом в ответ на развитие опухоли. От соединений, продуцируемых нормальными клетками, они отличаются или качественно (опухолеспецифичные), или количественно (ассоциированные с опухолью, присутствующие также и в нормальных клетках). Речь может идти об антигенах, локализованных на поверхности мембран, метаболических ферментах или фрагментах цитоплазматических структур, которые освобождаются при гибели клеток. После этого их можно определить в кровяном русле или других тканевых жидкостях.

Опухолевые маркеры открывают новые возможности в лечении онкологических заболеваний: они позволяют дифференцировать злокачественные и доброкачественные опухоли, определять стадию заболевания и главное – своевременно выявлять и диагностировать рецидив. Поэтому измерение уровня соответствующего маркера может решающим образом повлиять на эффективность лечения.

В процессе исследования опухолевых маркеров нужно учи­тывать их информативность при различных формах рака, а также необходимое количество измерений.

Специфичность отдельно определяемого опухолевого маркера довольно низкая, она повышается прежде всего при комбини­ровании нескольких маркеров.

Надежность исследований опухолевых маркеров зависит от их чувствительности и специфичности, т.е. от возможности по­лучения ложноположительных или ложноотрицательных резуль­татов.


Существуют маркеры главные, второстепенные и дополни­тельные. Главным является маркер с высокой чувствительнос­тью и специфичностью к определенному виду опухоли. Установ­ление второстепенного маркера проводится, как правило, па­раллельно с определением главного маркера. Второстепенный маркер имеет более низкую чувствительность и специфичность для данной опухоли по сравнению с главным, в комбинации с главным маркером повышает вероятность выявления опухоли. Дополнительный маркер обладает, как правило, более, низкой чувствительностью при детекции данного заболевания, чем вто­ростепенный, но бывает специфичным для конкретного органа (то есть имеет высокую органоспецифичность). Кроме того, воз­растание его уровня связано с рецидивом опухоли.

Клиническое значение отдельных опухолевых маркеров яв­ляется одним из наиболее дискутируемых вопросов. Несмотря на то что идет постоянная проверка значимости опухолевых марке­ров, в настоящее время некоторые из них используют в клини­ческой практике. Значение отдельных опухолевых маркеров нельзя переоценивать, так как они являются лишь дополнительным диагностическим методом с относительной применимостью и точностью для каждого диагноза.

Идеальный опухолевый маркер должен:

· продуцироваться только злокачественными клетками;

· появляться в высоких концентрациях в биологических жид­костях;

· его концентрация должна коррелировать с размером опу­холи;

· его концентрация должна коррелировать со стадией забо­левания;

· его концентрация должна коррелировать с прогнозом;

· его концентрация должна коррелировать с эффектом лече­ния;

· позволять проводить диагностику всей опухолевой ткани.

Маркер, отвечающий всем перечисленным требованиям, еще не обнаружен, а используемые в диагностике маркеры соответ­ствуют лишь некоторым из этих критериев.

Сейчас известно более 200 соединений, относящихся к опу­холевым маркерам, и их количество постоянно растет. Суще ствует несколько принципов классификации онкомаркеров. Наи­более часто их группируют по химической структуре или по био­логической функции, которую они выполняют в организме. С химической точки зрения их можно разделить на гликопротеи-ны, полипептиды, углеводные детерминанты гликопротеинов, гликолипиды, белки, полиамины, иммуноглобулины и др. По биологической функции их делят на онкофетальные антигены, энзимы, гормоны, рецепторы и соединения, роль которых до конца не выяснена.

Классификация онкомаркеров по биологической функции

хорионический гонадотропин человека,

специфический бета-1-протеин беременности,

Большинство опухолевых маркеров относится к онкофетальным антигенам. Речь идет о веществах, которые обнаруживаются в относительно высоких концентрациях в тканях эмбриона, где они появляются на поверхности дифференцирующихся клеток (дифференцировочные антигены) и играют важную роль в раз­витии плода. У взрослых людей их уровень значительно ниже, а биологическая функция неизвестна. При большинстве опухоле­вых заболеваний их концентрация заметно повышается. Харак­терно, что наиболее часто онкофетальные маркеры появляются при дифференцированных опухолях, а их уровень коррелирует с размером опухоли. Поэтому определение этих маркеров играет важную роль для диагностики, прогнозирования заболевания и контроля за ходом лечения.

Обладающие ферментной активностью опухолевые маркеры — вторая по распространенности группа маркеров, которую мож­но разделить на две подгруппы. Первую образуют ферменты, ха­рактерные для развивающихся эмбриональных тканей. Их био­логическая функция у взрослых не выяснена. Сюда относятся тканевый полипептидный антиген, тимидинкиназа, нейронспецифическая енолаза.

Вторая подгруппа – это ферменты с установленной биоло­гической функцией во взрослом организме, например лактатдегидрогеназа, кислая фосфатаза простаты.

Уровень маркеров первой подгруппы, как правило, повы­шается при состояниях, характеризующихся выраженной клеточно-пролиферативной активностью и низкой дифференциа­цией клеток, что позволяет использовать их для определения прогноза и стадии заболевания. Вторая группа является высоко­специфичной для дифференцированных опухолей, а потому ее применяют для определения локализации первичной опухоли, а также для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных заболеваний.

Следующим видом опухолевых маркеров являются гормо­ны, которые продуцируются специализированными эндокринными клетками (например, кальцитонин секретируется медулляр­ной карциномой щитовидной железы, а тиреоглобулин — фол­ликулярной ее формой) или синтезируются эктопически (на­пример, подобные АКТГ или ХГ соединения при бронхогенной карциноме). Эти маркеры наиболее часто применяют для контроля за ходом медикаментозного лечения в послеопера­ционном периоде.

С ростом гормональноактивных опухолей увеличивается и количество их рецепторов. В отличие от предыдущих групп мар­керов, которые обнаруживаются в сыворотке крови, в данном случае речь идет о тканевых маркерах, измерение которых прово­дят в биопсийном материале.

Эти маркеры используют для определения прогноза, а также для выбора наиболее подходящей терапии (например, при опу­холях молочной железы).

Последняя группа онкомаркеров, не обладающих фермент­ной либо гормональной активностью, относится к соединени­ям, продуцируемым нормальными тканями организма. Однако их концентрация резко возрастает как неспецифическая реакция организма на развитие опухоли (ферритин, β2 -микроглобулин, иммуноглобулины).

Среди маркеров опухолей эпителиальной природы – рака – наибольшее распространение имеет раково-эмбриональный ан­тиген (РЭА, СЕА).

У здоровых людей содержание РЭА в сыворотке крови низ­кое (0 - 5,0 нг/мл). У хронических курильщиков эта цифра выше. С наибольшим постоянством (до 90 % случаев) РЭА повышен в крови больных раком толстой кишки (причем чаще левого отде­ла), желудка и поджелудочной железы.

На большом контингенте больных (свыше 3000 человек) раз­личными злокачественными новообразованиями было выявле­но, что антиген не является веществом, специфичным только для рака органов желудочно-кишечного тракта. Достоверное по­вышение уровня РЭА в крови наблюдается также у больных с опухолями других локализаций: у 25-40 % больных раком лег­кого, около 40 % – лимфомами, у 20-30 % – опухолями яич­ников, у 30-50 % – медуллярным раком щитовидной железы, у 20 % – раком шейки матки, у 20-30 % – раком молочной же­лезы, у 15 % больных меланомами и у 10-20 % – при доброка­чественных опухолях. Уровень РЭА в крови зависит от многих факторов: от стадии развития опухоли, общей массы опухоли, наличия отдаленных метастазов. Есть данные, что пациенты, у которых уровень РЭА в сыворотке крови выше 10,0 нг/мл, чаще резистентны к системной химиотерапии. Кроме этого, у боль­ных с уровнем РЭА > 10,0 нг/мл более низкий показатель выжи­ваемости даже при локализованном процессе.

Более высокая надежность РЭА проявляется в контроле за эффективностью лечения больных. Уже через несколько дней после радикального удаления опухоли содержание антигена в крови нормализуется. К аналогичному результату приводит ус­пешное химиотерапевтическое или лучевое лечение. Паллиатив­ное лечение не сопровождается достоверным снижением кон­центрации РЭА в крови. Более того, если после хирургического вмешательства концентрация ее не снижается, это считается признаком нерадикальности проведенной операции. Новый подъем содержания РЭА свидетельствует о рецидиве опухоли или о развитии метастазов и в 60-70 % случаев наблюдается за 3-6 мес до появления клинических симптомов. Зарубежные клини­цисты рассматривают такой подъем как безусловное показание к повторной диагностической операции. Для того чтобы вовремя диагностировать прогрессирование процесса, определять РЭА следует не реже 1 раза в 2 мес. Известное прогностическое значе­ние имеет уровень РЭА до лечения, так как у больных опухоля­ми одного гистогенеза продолжительность жизни после установ­ления диагноза, как правило, короче в случаях с более высокой концентрацией РЭА в крови. Выявленное повышение титра РЭА при циррозах печени, панкреатитах, язвенной болезни желуд­ка, неспецифическом язвенном колите, при эмфиземе легких, туберкулезе и хроническом бронхите, аутоиммунных болезнях, у курящих ограничивает его специфичность. Поэтому в диагнос­тике онкологических заболеваний и при мониторировании це­лесообразно использовать комбинацию других дополняющих опухолевых маркеров.

К таким маркерам относится углеводный, или карбогидратный, антиген СА 19-9. уровень которого возрастает при аденокарциномах желудочно-кишечного тракта и лишь незначительно увеличивается при воспалительных заболеваниях, язвенной бо­лезни желудка, панкреатитах и у курящих, что, несомненно, повышает его диагностическое значение. Средний уровень СА 19-9 в сыворотке крови здоровых людей составляет примерно 7,0 Е/мл, более чем у 95 % людей – ниже 37,0 Е/мл. При раке поджелудоч­ной железы, толстой и прямой кишки, желудка и желчных пу­тей уровень антигена возрастает в десятки, сотни и даже тысячи раз. СА 19-9 является лучшим показателем рака желудка, тол­стой и прямой кишки, чем РЭА, так как уровень СА 19-9 у больных доброкачественными опухолями, циррозом печени, острым и хроническим гепатитом и/или панкреатитом повыша­ется незначительно. Концентрация СА 19-9 в сыворотке крови возрастает у 75-95 % больных раком поджелудочной железы. При этом степень повышения концентрации СА 19-9 адекватно отра­жает объем поражения самой поджелудочной железы и наличие отдаленных метастазов. Так, по нашим наблюдениям, при то­тальном поражении поджелудочной железы у одного больного концентрация СА 19-9 превышала дискриминационную вели­чину в 140 раз; при резком прогрессировании процесса и метастазировании в скелет уровень СА 19-9 возрастает в тысячи раз. Таким образом, определение концентрации карбогидратного антигена можно использовать для дифференциальной диагнос­тики воспалительных заболеваний и злокачественных опухолей органов панкреатогепатодуоденальной области. Незначительное повышение уровня СА 19-9 наблюдается при некоторых видах злокачественных опухолей молочной железы, яичников и голов­ного мозга.

Доказана высокая информативность совместного использо­вания РЭА и СА 19-9 в прогнозировании рецидивов заболева­ния. Возрастание концентрации РЭА отмечается в 82 % случаев рецидива рака прямой кишки, СА 19-9 – в 56 % случаев. Точ­ность прогнозирования течения заболевания увеличивается при учете суммы результатов исследования обоих маркеров и дости­гает 91 %.

В начале 80-х гг. был выделен и описан новый антиген, ас­социированный с опухолями желудочно-кишечного тракта, – СА 72-4. Его продуцируют различные злокачественные опухоли эпителиальноклеточного происхождения (рак толстой и прямой кишки, желудка, поджелудочной железы, яичников, молочной железы, легких) и выделяют в кровь. Норма СА 72-4 составляет 0-3 нг/мл, пограничные значения – 3-6 нг/мл, положитель­ными считаются величины > 6 нг/мл. Наиболее значительное повышение уровня сывороточного СА 72-4 выявлено при злока­чественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта. Чув­ствительность СА 72-4 как маркера карциномы желудка доста­точно высока (78,4 %), заметно превосходит таковую для РЭА и СА 19-9. Кроме того, СА 72-4 показывает высокую специфич­ность при дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных процессов в желудочно-кишечном тракте. Од­новременное определение трех опухолеассоциированных анти­генов – РЭА, СА 19-9, СА 72-4 – повышает диагностическую чувствительность до 83 %.

Альфа-фетопротеин (АФП,AFP) синтезируется в эпителии желточного мешка и эмбриональных гепатоцитах. У здоровых людей, за исключением беременных женщин, содержание АФП не превышает 10 мЕ/мл. Незначительное повышение этого уров­ня у взрослых указывает, как правило, на регенераторный про­цесс в печени, сопровождающий вирусный гепатит или цирроз, либо на хроническую почечную недостаточность. У детей перво­го года жизни практически при любом заболевании наблюдается повышение уровня АФП в крови. Выраженный и стойкий подъем концентрации АФП в сыворотке крови чаще всего встречается при гепатоцеллюлярном раке и тератокарциномах яичка и яич­ников, значительно реже – при метастатических поражениях печени. Уровень АФП у больных гепатоцеллюлярным раком мо­жет превышать фоновый в несколько сотен и даже тысяч раз. В зависимости от чувствительности метода определения количе­ство АФП-положительных раков печени составляет у взрослых 65-80 %, а у детей – 70-95 %. Практически в 190 % случаев АФП присутствует в концентрации свыше 100 мЕ/мл у детей с гепатобластомами эмбрионального типа. Повышенная концент­рация АФП в крови может на 2-10 мес предшествовать клини­ческой симптоматике рака печени. Таким образом, как уже от­мечалось, АФП пригоден для раннего выявления первичного рака печени. Тератокарцинома яичка и яичников характеризуется по­вышенным содержанием АФП в крови более чем в 90 % случаев. Опухоли половых желез, происходящие не из элементов жел­точного мешка, хотя и зародышевого типа (семиномы, дисгерминомы, хориокарциномы, зрелые тератомы), никогда не со­провождаются продукцией АФП, что лежит в основе дифферен­циальной диагностики таких опухолей с тератокарциномами. После радикального хирургического вмешательства или успеш­ного химиотёрапевтического лечения АФП-продуцирующего но­вообразования концентрация маркера в крови в течение несколь­ких дней снижается до нормальных величин. Последующее нара­стание АФП свидетельствует о рецидиве или метастазировании опухоли. Нередко оно происходит еще до появления клиниче­ских симптомов и может служить основанием для повторного лечения. Таким образом, АФП может быть использован и как опухолевый маркер.

Нейронспецифическая енолаза (НСЕ,NSE) – изофермент широко распространенного цитоплазматического фермента енолазы, экспрессируемой в нейронах и нейроэндокринных клетках центральной и периферической нервной системы. В настоящее время НСЕ широко применяется в онкологической практике. Наилучшие результаты использования НСЕ получены при мел­коклеточном раке легкого (МРЛ). Повышение активности НСЕ обнаружено у 64—88 % первичных больных МРЛ. Данные разных авторов свидетельствуют об особой прогностической значимос­ти НСЕ в мониторинге МРЛ. Активность НСЕ коррелирует с клиническим статусом больных – ремиссией, стабилизацией, прогрессированием, рецидивом МРЛ с высокой точностью (91-95 %). В процессе химиотерапии больных МРЛ активность НСЕ снижается вплоть до ее нормализации в 80 % случаев, а при резистентности опухоли к химиотерапии наблюдается дальней­шее увеличение активности фермента. По литературным данным и по нашим собственным наблюдениям у 75-85 % больных опу­холями нейроэктодермального происхождения (нейробластомами, медуллобластомами, ретинобластомами) отмечается возра­стание уровня НСЕ. Повышенные уровни НСЕ установлены и при опухолях нейроэндокринного происхождения: медуллярной карциноме щитовидной железы, феохромоцитоме, а также при семиномах и раке почек. Динамическое наблюдение за содержа­нием НСЕ в крови имеет большое значение для контроля за эф­фективностью проводимого лечения и для раннего выявления рецидивов и метастазов опухоли. При нейробластоме уровень НСЕ служит надежным прогностическим фактором. Чем выше исход­ный долечебный уровень НСЕ, тем меньше продолжительность жизни больного.

Ферритин – основной белок системы депонирования ионов железа в клетках организма человека. Нормальная концентра­ция ферритина в тканях зависит от пола и колеблется в преде­лах 25-80 мг на 100 г ткани. В сыворотке крови здоровых людей содержание ферритина у женщин – 10-82 нг/мл, у мужчин – 10-250 нг/мг.

В последние годы возрос интерес к ферритину как к онкогенному белку. При ряде злокачественных заболеваний (рак лег­кого, желудка, молочной железы, печени, прямой кишки) от­мечено повышение уровня ферритина в крови. Механизм повы­шения уровня ферритина, циркулирующего в крови при злока­чественных заболеваниях, пока не ясен. Обнаружено, что фер­ритин способен блокировать лимфоциты. Предполагают, что та­кое свойство он приобретает только при наличии злокачествен­ной опухоли в организме. Не исключена возможность, что фер­ритин может подавлять иммунитет и тем самым способствовать прогрессированию опухоли, Концентрация ферритина характе­ризует опухолевый процесс и в некоторой степени коррелирует с прогнозом, в связи с чем целесообразно определять содержание этого маркера для контроля за течением заболевания.

Муциноподобный раковый антиген (МРА, МСА) – антиген, ассоциированный со злокачественными новообразованиями мо­лочной железы. В крови больных раком молочной железы концен­трация МРА возрастает по сравнению со здоровыми людьми, у которых концентрация антигена в крови не превышает 11 Е/мл. Увеличение уровня МРА коррелирует со стадией заболевания. Диагностическая эффективность МРА при начальных стадиях заболевания невысокая, но при активном и распространенном процессе (генерализации) он незаменим. Данный маркер целесообразно использовать для мониторинга, определения эффек­тивности проводимого лечения, для раннего выявления рециди­вов рака молочной железы. Первичная диагностика злокачествен­ных опухолей должна основываться на определении уровня МРА только в сочетании с другими тестами и клинической симпто­матикой.

Вторым опухолевым маркером, специфичным для рака мо­лочной железы, является СА 15-3. Использование его показано как для мониторинга терапии больных раком молочной железы, так и для выявления рецидивов и метастазов. Количество цирку­лирующего СА 15-3 зависит от стадии заболевания. Существуют данные о высокой эффективности использования определения СА 15-3 для раннего прогнозирования чувствительности опухо­ли к химиотерапии. Данный маркер не пригоден для выявления ранней стадии карциномы молочной железы, поскольку чувстви­тельность около 70 % достигается лишь при выявлении метаста­зов. Использование рациональной комбинации нескольких опухолеассоциированных антигенов повышает их диагностическую чувствительность и специфичность. Для рака молочной железы наиболее эффективно сочетание определения МРА, РЭА и СА 15-3. Повышенный уровень СА 15-3 может встречаться при раке лег­кого, поджелудочной железы и яичников.

Хорионический гонадотропин (ХГ,HCG), известный с 1927 г. благодаря работам Ашгейма и Цондека, начали применять в ка­честве маркера опухолей после открытия у него антигенных свойств и разработки высокочувствительных методов определе­ния. ХГ секретируется трофобластическимй клетками плаценты в течение беременности и стимулирует развитие желтого тела. У здоровых женщин ХГ синтезируется начиная с 6-го дня беремен­ности, после 18 нед количество его снижается. Основным онко­логическим заболеванием, при котором фиксируется высокий уровень ХГ в крови, является метастазирующая хорионэпителиома (определяется в 100 % случаев). В процессе химиотерапевтического лечения контроль за содержанием ХГ позволяет выявить чувствительность опухоли к тому или иному препарату и соста­вить определенное представление о прогнозе заболевания. По­вышенный уровень ХГ также определяется у больных с терато­генными карциномами яичка, при раке яичек и яичников, же­лудка, печени и почек. Оптимальную диагностическую инфор­мацию можно получить при одновременном исследовании ХГ и АФП. Изучение этих ОАА дополняет морфологический диагноз, де­монстрируя разнородное строение опухоли. Обнаружение повы­шенного уровня ХГ свидетельствует о наличии в опухоли яичка элементов хорионэпителиомы и содействует выбору наиболее рациональной программы химиотерапии.

Опухолеассоциированный антиген СА 125 – избирательный маркер опухолевого поражения яичников. У практически здоро­вых женщин уровень антигена в сыворотке крови не превышает 35 Е/мл. Незначительное возрастание его обнаруживается при беременности, лактации и менструации или после менопаузы. Кроме того, повышенное содержание антигена СА 125 имеет место у 1.5 % больных раком желудка и шейки матки, у 24 % — доброкачественными опухолями яичников. Максимально высо­кие уровни СА 125 отмечаются у больных с эпителиальной кар­циномой яичников, прежде всего серозного типа, аденокарциномой эндометрия и фаллопиевых труб. Повышение концентра­ции СА 125 в крови наблюдается также при раке поджелудочной железы, первичном раке печени, бронхогенной карциноме и ме­тастазах описанных ранее карцином в печень. Следует отметить, что степень увеличения концентрации СА 125 не адекватна объему первичной опухоли, но хорошо отражает наличие отдаленных метастазов. Поэтому на результаты определения концентрации антигена следует обращать особое внимание при отрицательных данных УЗИ яичников, поскольку уровень СА 125 может суще­ственно повышаться при очень маленькой первичной опухоли со множеством мелких метастазов, не улавливаемых при рентге­нодиагностике. В этом случае высокий уровень СА 125 будет слу­жить дополнительным аргументом при решении вопроса о про­ведении диагностической лапаротомии. Определение СА 125 в процессе лечения и дальнейшего динамического наблюдения — полезный тест для оценки ответа на лечение, а также для пред­сказания прогрессирования процесса. По нашим наблюдениям, через 1,5—2 мес. после операции у больных раком яичников уро­вень СА 125 снижается до нормального, если операция была ра­дикальной и отсутствовали отдаленные метастазы. Повышение уровня СА 125 при динамическом наблюдении за больными сви­детельствует о рецидиве опухоли или ее метастазах на 3-7 мес. раньше клинических проявлений. Следует подчеркнуть, что только при регулярном определении уровня СА 125 с интервалом не более 3 мес его изменения можно рассматривать как клиниче­ски значимые. Необходимо помнить, что умеренно повышен­ный уровень СА 125 может наблюдаться при раке поджелудоч­ной и молочной желез, легкого, желудка, толстой кишки, а так­же при таких неонкологических заболеваниях, как воспаления серозных оболочек, цирроз и эндометриоз.

Простатоспецифический антиген (ПСА,PSA) обнаружен в эпителиальных клетках нормальной ткани простаты при добро­качественной гиперплазии и злокачественном перерождении ткани предстательной железы. ПСА также определяется в секре­те простаты и семенной жидкости. В очень низких концентрациях его обнаруживают у женщин. У больных раком предстательной железы устанавливают повышенные концентрации ПСА даже на ранних стадиях болезни. Концентрация антигена в крови прямо пропорциональна стадии опухолевого процесса. Уровень ПСА у больных первичным раком предстательной железы III стадии повышен в 2,2 раза, а IV стадии – в 7,4 раза по сравнению с больными со II стадией. При местно-распространенном процес­се или отдаленных метастазах уровень ПСА резко возрастает в 100 % случаев по сравнению с нормой. Выявлена обратная зави­симость между степенью дифференцировки клеток опухоли и средним уровнем ПСА. Повышение уровня ПСА в сыворотке крови больных предшествует клиническому выявлению прогрессирования заболевания за 8-18 нед. Наоборот, понижение вели­чины ПСА, определяемое в ходе наблюдения за больным, сви­детельствует о терапевтическом эффекте. Таким образом, реко­мендуется исследовать уровень ПСА в сыворотке крови больных для выявления рецидивов и метастазов, для прогнозирования течения злокачественного процесса, а также для контроля за эф­фективностью проводимого лечения. Целесообразно также ис­пользовать определение ПСА как первый этап скрининга в про­граммах для выявления рака предстательной железы.

АСК, или АПК (SCC), – антиген сквамозных клеток или сывороточный антиген плоскоклеточной карциномы. В норме содержание АСК в крови составляет 0-1,5 нг/мл, значения 1,5- 2 нг/мл рассматриваются как пограничные, а выше 2 нг/мл как патологические.

Повышенный уровень АСК наблюдается при плоскоклеточ­ном раке легкого, раке шейки, тела матки, эндометрия, наруж­ных половых органов и влагалища, а также при раке молочной железы, языка, ротовой полости и губ, раке гортани и пищевода. Отмечено возрастание содержания в крови этого антигена у боль­ных почечной недостаточностью, хроническими заболеваниями печени и при физиологической беременности. Основные пока­зания к исследованию – контроль за опухолями фасциальной области, карциномой легких (преимущественно эпидермоидной). У 71,9 % пациентов его уровни повышались при плоскоклеточном раке легкого, у 26,1 % – при аденокарциноме и у 0% – при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ). Поэтому данный тест ре­комендуется для использования в дифференциальной диагностике МРЛ наряду с НСЕ. Кроме того, есть данные, что АПК резко снижается после удаления опухоли легкого, особенно после радикальной операции. При раннем рецидиве болезни отмечены высокие уровни АПК в сыворотке крови.

Цифра 21-1 (Cyfra21-1) присутствует в клетках легочной ткани, матки и желудочно-кишечного тракта. Используется в качестве показателя степени деградации злокачественных тка­ней и клеточного некроза. Нормальные величины находятся в пределах 0-2,5 нг/мл, патологическое значение имеют величи­ны > 3,5 нг/мл. Повышение уровня этого онкомаркера отмечает­ся при полиморфно-клеточном раке легкого, раке шейки мат­ки, молочной железы, мочевого пузыря, яичника, пищевода, прямой кишки. Показано, что сывороточный уровень маркера резко снижается после удаления опухоли легкого, особенно после радикальной операции. Этот маркер обладает высокой информа­тивностью в мониторинге рака легкого.

При заболеваниях доброкачественной этиологии повышен­ное содержание в крови цифра 21-1 отмечено при циррозе пече­ни, хронической почечной недостаточности, бронхиальной аст­ме и туберкулезе. Основные показания к исследованию этого маркера - это мониторинг рака матки (прежде всего ее шейки) и полиморфно-клеточного рака легкого. Уровень цифра 21-1, как правило, бывает одинаковым в сыворотке крови больных с не­злокачественными заболеваниями легких, больных мелкоклеточ­ным раком легкого (МРЛ) и в контрольной группе. Значительно более высокие уровни цифра 21-1 отмечены у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), аденокарциномой и плос­коклеточным раком легкого. Это подтверждает высокую чувстви­тельность и специфичность цифра 21-1 в дифференциальной диагностике злокачественных и незлокачественных заболеваний легких, а также МРЛ и НМРЛ. Чувствительность и специфич­ность определения цифра 21-1 при раке легкого составляет соот­ветственно 57,7 и 91,9%. При плоскоклеточном раке легкого (ПРЛ) чувствительность выше (76,5 %), чем при аденокарциноме (47,8 %) и при МРЛ (32,1 %). Чувствительность метода при ПРЛ в I. II, III и IV стадиях равняется 60,0, 83,3, 80,0 и 100%.

ТПА (тканевый полипептидный антиген) и ТПС (тканевый полипептидный специфический антиген). При физиологических условиях оба маркера продуцируются трофобластом плаценты, а также печенью, легкими, кишечником и почками развивающе­гося плода. У здоровых взрослых людей его можно обнаружить в эпителии протоков молочной железы, мочевого пузыря, в лег­ких и органах пищеварительного тракта. Норма составляет 0-2,5 нг/мл, патологическими считаются значения > 3,5 нг/мл. Повы­шенный уровень выявляется у больных полиморфно-клеточным раком легкого, раком шейки матки, молочной железы, мочево­го пузыря, яичников, пищевода и прямой кишки. При доброка­чественной этиологии повышенные уровни этих маркеров отме­чены у больных циррозом печени, сахарным диабетом, в пос­леоперационном состоянии, при заболеваниях иммунной сис­темы, хронической почечной недостаточности, бронхиальной астме, инфекции дыхательных путей. ТПА и ТПС – специфи­ческие маркеры, помогающие выявить злокачественный рост в различных органах. Основные показатели для исследования ТПА и ТПС – мониторинг рака матки (прежде всего шейки) и по­лиморфно-клеточного рака легкого. Чувствительность и специ­фичность метода составили 36 и 90 % соответственно. Из-за низкой чувствительности тест не используют в первичной ди­агностике рака легкого. Высокие уровни ТПА и ТПС до лечения НМРЛ могут предсказывать низкую чувствительность опухоли к химиотерапии и неблагоприятный прогноз заболевания. По мнению ряда исследователей, изучение ТПА и ТПС в сыворот­ке крови больных НМРЛ позволяет оценить стадию заболева­ния, гистологический вариант опухоли, возможности ради­кальной и нерадикальной резекции опухоли с достаточно вы­сокой вероятностью.

Б-2-МГ (бета -2-микроглобулин) является глобулярным бел­ком. Физиологическая продукция Б-2-МГ интенсивно происхо­дит в В-лимфоцитах и плазмоцитах. Его можно обнаружить во всех клетках, кроме эритроцитов и клеток трофобласта. Высокие показатели этого опухолевого маркера наблюдаются при лейко­зе, лимфомах, множественной миеломе. Однако следует учиты­вать, что повышенный уровень Б-2-МГ бывает и при воспали­тельных заболеваниях, обширном клеточном некрозе (вследствие химиотерапии и радиотерапии), хронических заболеваниях пе­чени, почечной недостаточности. Основные показания к иссле­дованию — диагностика и мониторинг множественной миеломы (особенно в распространенной стадии), выбор целевой терапии при хроническом лимфолейкозе. Нормальные значения Б-2-МГ – 660,0-2740,0 нг/мл.

Для удобства пользования опухолевые маркеры представле­ны в табл. 1, 2.

Табл. 1. Опухолеассоциированные антигены

Обозначение

Название

Диагностируемые опухоли

AFP

Альфа-фетопротеин

Гепатома, эмбриональный рак

яичка, яичников

СЕА

Раково-эмбриональный

антиген

Рак толстой и прямой кишок

βHCG

Бета-хориогонадотропин

Хорионэпителиома

СА19-9

Углеводный антиген рака

поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы

СА72-4

Углеводный антиген рака

желудка

Рак желудка

СА125

Углеводный антиген

рака яичников

Серозный рак яичников

SCC

Антиген сквамозных клеток

Плоскоклеточный рак легкого

СА15-3

Углеводный антиген

рака молочной железы

Эпителиальные опухоли молоч-

ной железы

МСА

Муциноподобный антиген

Тоже

PSA

Специфический антиген

предстательной железы

Рак предстательной железы

NSE

Нейронспецифическая

енолаза

Тоже

Cyfra 21-1

19-й фрагмент

цитокератина

Немелкоклеточный рак легкого

 

P-2-MG

Бета-2-микроглобулин

Миеломная болезнь

 

Табл. 2. Клиническое использование опухолевых маркеров

Локализация опухоли

Гистологический тип опухоли

Маркеры

Желудок

Аденокарцинома

СА19-9+ СА 72-4+ СЕА

Легкое

Аденокарцинома

CEA + Cyfra21-1

Плоскоклеточный рак

СЕА + SCC + Cyfra 21-1

Эпидермоидный рак

SCC

Мёлкоклеточный рак

CEA + NSE

Молочная железа

Аденокарцинома

CEA + CA15-3 + MCA

Матка

Аденокарцинома

CEA

Хорионэпителиома

βHCG

Шейка матки

Аденокарцинома

CEA + Cyfra 21-1

Аденоэпидермальный рак

CEA + SCC

Ороговевающий рак

SCC

Яичники

Муцинозный рак

CEA

Серозный рак

CA125

Герминома

AFP и/или βHCG

Печень

Гепатоцеллюлярная

карцинома >

AFP

CEA

Метастазы из первичной

опухоли

 

Яички

Несеминома

AFP и/или βHCG

Семинома

βHCG

Предстательная

железа

Аденокарцинома

PSA

Поджелудочная

железа

Аденокарцинома

CA19-9 + CEA

В широкой онкологической практике используются также мар­керы, относящиеся к белкам острой фазы воспаления (БОФ).

БОФ — соединения, синтез которых неспецифически уве­личивается в ответ на патологические процессы разного харак­тера: воспаление, повреждение, злокачественные новообразо­вания, а также при беременности. Все эти белки являются гликопротеинами, синтезируются клетками печени, однако меха­низм синтеза большинства БОФ при злокачественных новообра­зованиях неясен. По аналогии с механизмом формирования БОФ при воспалении опухоль также может быть источником разных опухолеспецифических факторов, которые приносятся с током крови в печень и вызывают стимуляцию ее белково-синтетической функции. По современным представлениям, этими фактора­ми являются цитокины — интерлейкин-1, высвобождаемый при активации фагоцитирующих клеток, и/или эпидермальный фак­тор, активирующий Т-клетки, высвобождаемый при разруше­нии эпидермальных клеток. Существует и другое мнение, согласно которому уровень БОФ увеличивается в результате вторичного воспаления, вызываемого злокачественным новообразованием.

БОФ не являются специфичными только для злокачествен­ных новообразований, но все же, несмотря на это, относительная простота методов их определения, не требующая дорогосто­ящей аппаратуры и реактивов, дает основание рекомендовать их в качестве неспецифических маркеров злокачественных новооб­разований.

Церулоплазмин (ЦП). Содержание ЦП в сыворотке крови уве­личивается при злокачественных новообразованиях разных лока­лизаций (рак легкого, молочной железы, шейки матки, желудоч­но-кишечного тракта) в 1,5-2 раза у первичных больных, дости­гая значительных величин при большой распространенности про­цесса. Успешное химио- и лучевое лечение сопровождается сни­жением, вплоть до нормализации, уровня ЦП. В случаях неэффек­тивности комбинированной терапии, а также прогрессирования заболевания содержание ЦП остается высоким и иногда нараста­ет. У больных с рецидивом резко (на 40-60 %) увеличивается концентрация ЦП по сравнению с исходными величинами.

Гаптоглобин (ГЦ). Содержание ГП повышается при таких злокачественных новообразованиях, как рак молочной железы, рак желудочно-кишечного тракта, гениталий, легкого и др.

Особое значение имеет исследование уровня ЦП, ГП при лимфогранулематозе (ЛГМ), а также при других злокачествен­ных лимфопролиферативных заболеваниях. Увеличение содержа­ния этих белков сопутствует процессам клеточной пролиферации и является отражением паранеопластических процессов при ЛГМ. Повышение уровня ЦП и ГП – наиболее ранние признаки ак­тивности процесса, сопутствующие возникновению общих симп­томов (чувствительность 100 %). В отличие от ЛГМ эти показатели при лимфо- и ретикулосаркомах изменяются реже и практически не зависят от степени распространенности процесса.

Динамическое исследование уровня ЦП и ГП в процессе ком­бинированной терапии больных ЛГМ позволяет оценить ее эф­фективность: значения лабораторных тестов полностью нормали­зуются при достижении хорошего клинического результата, тогда как отсутствие их нормализации свидетельствует о недостаточной эффективности лечения, прогрессировании процесса, и это можно расценивать как плохой прогностический признак.

С-реактивный белок (СРБ). Синтез этого белка усиливается в ответ на формирование в организме опухолей разных локализаций. Повышение уровня СРБ отмечено при раке легкого, пред­стательной железы, желудка, яичников и др. Несмотря на свою неспецифичность, СРБ наряду с другими БОФ, указанными ранее, может служить маркером прогрессирования опухоли и рецидива заболевания. Содержание СРБ увеличено у больных раком предстательной железы до лечения и при рецидиве болез­ни в 85 % случаев. Наибольшей чувствительностью СРБ обладает при мониторинге онкологических больных с отдаленными мета­стазами.

У больных с разными злокачественными новообразования­ми вырабатываются парапротеины, которые причислены к опу­холевым маркерам.

Белок Бенс-Джонса (ББД) состоит из свободных моноклональных цепей γ-глобулинов или их фрагментов. Благодаря своей относительно невысокой молекулярной массе (от 20 000 до 40 000) этот белок фильтруется почечными клубочками и попадает в мочу, в связи с чем является одним из ранних признаков миеломной болезни.

Появление М-градиента обусловлено выработкой моноклональных белков клетками злокачественной плазмоцитомы. Все молекулы этого белка обладают одинаковыми характеристиками (заряд, размер, конфигурация) и на электрофореграмме прояв­ляются в виде узкой четкой полосы белка-маркера (М-градиента). В 90 % случаев М-градиент обнаруживается в зоне γ-глобулинов, в 6-7 % – в области β-глобулинов и крайне редко – в области α2 -фракции глобулинов. Известны случаи мультизональной парапротеинемии.

По данным многих авторов, М-градиент – важный и на­дежный маркер для диагностики миеломной болезни.

Выявляется М-градиент у 15-17 % больных со злокачествен­ными лимфопролиферативными заболеваниями, а также у 10% больных со злокачественными эпителиальными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, шейки матки, молочной, щитовидной, предстательной железы, меланомой. В 0,6-5 % случаев парапротеинемия может носить доброкачествен­ный характер и наблюдается чаще всего у людей пожилого воз­раста.

Таким образом, обнаружение моноклональных белков дает основание для подозрения на плазмоцитому. Однако окончатель­ный диагноз заболевания, вызвавшего парапротеинемию, ста­вят с учетом результатов исследования мочи, а также клинико-морфологических данных после исследования иммуноглобули­нов, типирования легких цепей. Парапротеины как при миелом­ной болезни, так и при других злокачественных новообразова­ниях, могут служить маркером эффективности терапии, при миеломе – маркером рецидива, при эпителиальных злокачествен­ных опухолях – маркером иммунореактивности организма.

Эктопические гормоны, биологически активные соединения, рецепторы. Существуют две возможности синтеза и секреции опухолевой тканью гормонов: 1) секреция эутопических гормо­нов, т.е. опухолевые клетки эндокринных желез синтезируют и секретируют свойственные им гормоны, но в большом количе­стве; 2) синтез и секреция опухолями эктопических гормонов, которые не свойственны этому органу при нормальной функции. Опухоли, секретирующие эктопические гормоны, редки; симп­томатика и клинические проявления их хорошо известны, диагностика не представляет существенных трудностей, если есть соответствующие наборы для радиоиммунологического или иммуноферментного анализа. Злокачественные образования легко­го, бронхов, поджелудочной и щитовидной желез синтезируют и секретируют некоторые эктопические гормоны.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) является одним из первых гормонов, эктопическая секреция которого была описа­на при МРЛ 60 лет назад.

Повышенный уровень АКТГ (> 100 пг/мл) отмечен у 6 % здоровых лиц, у 31 % людей, страдающих хроническими заболе­ваниями легких, а также у тучных людей, при стрессах и некото­рых депрессивных состояниях. Эктопическая продукция наблю­дается у 30-70 % больных мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легкого.

Важно подчеркнуть, что потенциально клетки всех гистоло­гических типов злокачественных новообразований легкого и брон­хов обладают способностью синтезировать и секретировать по­липептидные гормоны: АКТГ, бомбезин, нейротензин, β-липотропин, кальцитонин и др. Секреция названных гормонов об­наружена в четырех основных гистологических клеточных лини­ях рака легкого: у мелкоклеточного, плоскоклеточного, аденокарциномы, крупноклеточного, что еще раз подтверждает гор­мональную зависимость этих опухолей. Однако не всегда иммуногистохимические данные коррелируют с уровнем указанных гормонов в крови.

Повышенное содержание АКТГ в плазме крови обнаружи­вается при медуллярном раке щитовидной железы и раке вилочковой железы в 20-90 % случаев, при раке, яичника – в 20 %, при раке молочной железы – в 41 %, при раке желудка – в 54 % и при раке толстой кишки – в 27 % случаев. Что касается ис­пользования определения АКТГ в сыворотке крови больных ра­ком легкого и бронхов в качестве маркера стадии заболевания, прогноза или в оценке эффективности лечения, то анализ мате­риалов, опубликованных в литературе, дает основание полагать, что уровень АКТГ не может служить ни чувствительным, ни спе­цифическим тестом при злокачественных новообразованиях указанных локализаций, однако при повышении уровня АКТГ у больных МРЛ или другими видами злокачественных новообра­зований легкого по содержанию АКТГ можно судить об эффек­тивности терапии для подавления популяции нейроэндокринных клеток, синтезирующих АКТГ.

Полиамины (ПА) – алифатические амины с низкой молеку­лярной массой, широко распространены в природе, их обнару­живают практически во всех клетках организма человека. К этой группе относятся путресцин, спермидин, спермин. ПА играют важную физиологическую роль в процессах клеточной пролифе­рации, синтеза нуклеиновых кислот и белков. Наиболее часто повышенный уровень ПА выявляют у больных раком желудка (в 80 % случаев). Имеются различия в экскреции ПА в зависимости от стадии этого заболевания: при I стадии она повышена у 28 -40 % больных, при II – у 50 %, при III – у 70 % и при IV стадии – у 80-84 % больных. Особенно четко прослеживается корреляция между ПА и клиническим течением острого лейкоза (ОЛ). Так, при бластных кризах содержание ПА в биологических жидкостях больных ОЛ значительно возрастает и снижается после успеш­ного лечения.

Высокая частота ложноположительных тестов (20-30 % в кон­троле) ограничивает применение ПА в диагностике указанных заболеваний, однако эти тесты с успехом используются при мо­ниторинге больных раком желудка, яичника, нефробластомой, злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями.

Катехоламины (КА) и их метаболиты широко применяются в дифференциальной диагностике опухолей симпатико-адреналовой системы, к которым относятся нейробластомы и феохромоцитомы. Общий признак наличия опухолей этого типа – уве­личенный синтез КА: дофамина (ДА), норадреналина (НА) и адреналина (А), предшественником которых является L -3,4-ди-гидроксифенилаланин ( L -ДОФА). По содержанию КА и их мета­болитов гомованилиновой (ГВК) и ванилилминдальной (ВМК) кислот в биологических жидкостях (в основном в суточной моче) судят о функции симпатико-адреналовой системы как в норме, так и при опухолях – феохромоцитоме, нейробластоме, ганглионевриноме.

Определение экскреции КА, а также ГВК и ВМК при про­ведении дифференциальной диагностики и наблюдении за лече­нием детей со злокачественными новообразованиями использу­ется в отечественной и зарубежной клинической практике. По данным многочисленных исследований, экскреция КА, их пред­шественников и метаболитов наблюдается у 80-90 % детей с опухолями симпатического отдела нервной системы.

Рецепторы стероидных гормонов – маркеры гормональной чувствительности опухолей молочной железы, матки и предста­тельной железы. Стероидные гормоны участвуют в физиологи­ческой регуляции практически всех клеток и систем организма. Однако только клетки, содержащие рецепторы, – специфиче­ские белки с высоким сродством к гормону и связывающие его, обладают чувствительностью к гормонам. Этот феномен лежит в основе определения уровня рецепторов экстрогенов, прогесте­рона и андрогенов в опухолях гормонально-зависимых органов. Только 45-50% опухолей чувствительны к эндокринной тера­пии. Для определения чувствительности опухоли к гормонам ис­следуют рецепторный состав и уровень рецепторов в удаленной опухоли или биоптатах. Гормонально-чувствительными считают опухоли, уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона кото­рых составляет для молочной железы более 10 фмоль в 1 мг белка цитозоля, а для матки соответственно более 10 и более 20 фмоль/л. Обнаружение рецепторов в опухолях гормонально-зависимых органов свидетельствует о наличии опухолевых клеток, контро­лируемых стероидными гормонами и, следовательно, положи­тельно отвечающих на гормонотерапию. Кроме того, опухоли, имеющие высокий уровень рецепторов эстрогенов и прогестеро­на (более 100 фмоль в 1 мг белка цитозоля), прогностически более благоприятны, чем рецепторотрицательные опухоли.

Ферменты и изоферменты. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ). В 50-60 гг. многочисленными исследованиями было обнаружено уве­личение общей активности ЛДГ в злокачественных опухолях по сравнению с ее исходной активностью в нормальных тканях и доброкачественных новообразованиях. Впоследствии была уста­новлена унификация изоферментного спектра ЛДГ, заключаю­щаяся в преобладании М-субъединиц при раке желудка, тол­стой кишки, легкого, почки, яичника, матки, молочной желе­зы, предстательной железы, мозга, щитовидной железы по срав­нению с таковым показателем в исходных нормальных тканях, а также доброкачественных опухолях. В последующих работах в от­ношении рабдомиосаркомы, меланомы и рака яичка была об­наружена противоположная направленность – сдвиг в сторону увеличения Н-субъединиц.

Данные литературы свидетельствуют о большой практиче­ской значимости ЛДГ, прежде всего в мониторинге злокачествен­ных опухолей. Недостаточно высокие чувствительность и специ­фичность ограничивают использование фермента в целях диаг­ностики.

Креатинкиназа (КК). Чаще всего КК-м (митохондриальная креатинкиназа) выявляется в сыворотке крови больных с опу­холями желудочно-кишечного тракта. Чувствительность пробы при злокачественных опухолях желудка – 50%, толстой кишки – 57-75%, печени – 59%.

Повышенное содержание КК-ВВ (мозговой) установлено в сыворотке крови больных МРЛ. В тканях этих опухолей актив­ность КК-ВВ увеличена в 10 раз по сравнению с ее активностью в тканях здорового легкого и немелкоклеточных опухолей легких (Р < 0,01).

Полагают, что повышение содержания КК-ВВ в крови боль­ных МРЛ – достаточно надежный и полезный диагностический признак распространенности опухоли. КК-ВВ может быть исполь­зована также для динамического наблюдения при оценке эф­фективности терапии и прогноза.

Щелочная фосфатаза (ЩФ).Костная ЩФ – изофермент, синтезируемый остеобластами. Активность костной ЩФ повы­шается при остеогенной саркоме остеобластического типа, остеобластных метастазах в кости рака молочной и предстательной желез. Частота повышения активности костной ЩФ при мета­стазах рака предстательной железы составляет 75-85%, молоч­ной железы – 65-86 %. Активность костной ЩФ в сыворотке крови коррелирует с остеобластической активностью. При остеогенных саркомах костная ЩФ — надежный маркер в монито­ринге и определении прогноза после хирургического лечения.

Печеночная ЩФ, согласно существующим представлениям, вырабатывается гепатоцитами. Повышенная активность печеноч­ной фосфатазы наблюдается прежде всего при метастатических и первичных опухолях печени (70-90% случаев), при механи­ческой желтухе, вызванной опухолями гепатопанкреатодуоденальной зоны, – в 100 % случаев. Данные литературы говорят о том, что предсказательная способность положительного результата при метастазах в печень составляет 64% при эффективности 65%. Это дает возможность использовать измерение активности пече­ночной ЩФ для диагностики метастазов в печень.

γ-Глутамилтрансфераза. Активность γ-ГТ является чувстви­тельнейшим индикатором заболеваний печени. Она повышена при первичном раке печени и метастазах в печень. Чувствитель­ность метода, по данным разных авторов, составляет 75-100 %. Повышение специфичности при раке достигается использова­нием комплекса маркеров γ-ГТ и ЩФ, γ-ГТ и изоферментов ЩФ (печеночной и α1 -фракций), γ-ГТ, ЩФ и ЛДГ.

Кислая фосфатаза (КФ). Результаты исследований КФ од­нозначно свидетельствуют о непригодности пробы для диагнос­тики ранних стадий рака предстательной железы. Маркер не пригоден также для отбора (скрининга) при массовых обследовани­ях населения в связи с низкой предсказательной ценностью положительных результатов. Однако на основании уровня актив­ности КФ после операции можно судить о степени распростра­ненности процесса, прогнозе и гормональной зависимости опу­холи.

В последние годы в перечень критериев, по которым осуще­ствляется диагностика, мониторинг и прогнозирование рака, все шире включаются метаболические показатели биологических жидкостей организма-опухоленосителя.

Установлено, что постоянное гипогликемическое давление опухоли на организм приводит к истощению углеводных ресур­сов тканей организма онкологического больного и тем самым вынуждает их усиленно использовать для энергетических нужд жирные кислоты. Поскольку ненасыщенные жирные кислоты – наиболее вероятный субстрат свободнорадикального окисления, усиленное их поступление в ткани является причиной интенси­фикации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Уси­ление ПОЛ – универсальная ответная реакция организма на развитие опухоли. Параллельно с этим происходит истощение и дефект в системе антиоксидантной защиты (АОС). Отражением такого ряда сдвигов в гомеостатической системе ПОЛ-АОС он­кологических больных является возникновение в крови в избы­точных количествах липопероксидов: малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, диенкетонов, оснований Шиффа, а со­держание витаминов (токоферола, аскорбата, ретинола) и ак­тивность ферментов-антиоксидантов (каталазы, пероксидазы, супероксиддисмутазы, оксидоредуктазы) становится крайне низ­ким. Это основание для использования измерения данных харак­теристик крови в качестве маркерных в диагностике опухолевого процесса.

Ускоренный катаболизм белков у онкологических больных способствует интенсивному образованию эндогенных токсинов – олигопептидов с молекулярной массой от 500 до 5000 Д, так называемых молекул средней массы (МСМ). В процессе интенсив­ного протеолиза, обусловленного опухолевым ростом, когда ско­рость образования МСМ превышает скорость их выведения, со­держание таких молекул в крови резко возрастает и развивается картина эндогенной интоксикации. Последнее объясняется их высокой биологической активностью. МСМ способны формиро­вать прочные комплексы с транспортными системами крови, делать их функционально инертными. В этих условиях происхо­дит конформационная модификация транспортных компонен­тов крови (альбумина, эритроцитов).

Конформационно-функциональные изменения основных транс­портных компонентов крови нередко наблюдаются при сохране­нии их количественных характеристик. Уникальная изменчивость структурного состояния функциональной (транспортной) актив­ности альбумина и форменных элементов крови (эритроцитов) может быть зарегистрирована с помощью наиболее адекватного метода электронно-парамагнитного резонанса (ЭПР).

Приоритет в разработке и создании отечественных ЭПР-анализаторов, прикладных математических программ для интер­претации ЭПР-спектров и оценки их эффективности в диагно­стике основных форм злокачественных новообразований при­надлежит белорусским ученым. Разработанные ЭПР-характеристики спинмеченого альбумина или эритроцитов расширяют воз­можности лабораторного тестирования биологических жидко­стей организма с целью диагностики злокачественной патоло­гии и сопутствующей ей токсемии. Использование дискриминантной величины комплекса ЭПР-показателей обеспечивает диагностическую чувствительность в 84,5 % случаев, диагности­ческую специфичность – в 73,3 % случаев при раке легкого, желудка, толстой кишки.

Необходимо отметить, что каждый из интегральных и высо­кочувствительных тестов не может обеспечить абсолютную диаг­ностическую и прогностическую точность при индивидуальном обследовании определенного больного.

Для повышения эффективности лабораторно-диагностических исследований важное значение приобретает использование компьютерных технологий, обеспечивающих ввод разносторон­ней информации с последующим дискриминантным анализом изучаемых показателей. Такой подход позволяет не только увели­чивать число анализируемых параметров, но и строить биохи­мическую модель патологического процесса для первичной ди­агностики рака. С помощью современной методологии дискриминантного анализа отбираются наиболее информативные со­четания тестов. В частности, для рака желудка это СА 74-4, СА 19-9 и РЭА; для рака легкого – НСЕ, ферритин, РЭА; рака предста­тельной железы – ПСА, ЭПР-параметр α, малоновый диальдегид. На их основе выведены решающие правила, позволяющие осуществлять первичную лабораторную диагностику этих забо­леваний с эффективностью до 86,9-90 %.

Таким образом, длительный период целенаправленного по­иска и исследования значимости опухолевых маркеров привел к реальным достижениям в этой области.

Однако при клинической оценке результатов определения опухолевых маркеров следует учитывать, что:

опухолевые маркеры не являются органоспецифическими, можно лишь говорить о специфике в отношении определенного типа тканей. Так, повышенный уровень СА 19-9 может свиде­тельствовать о карциноме поджелудочной железы, однако этот же маркер могут продуцировать карциномы репродуктивных ор­ганов;

заболевания органов, влияющих на метаболизм онкомаркеров, таких как печень и почки, могут изменять результаты анализа;

при длительном наблюдении пациентов решающим являет­ся не абсолютный показатель уровня маркера, а динамика изме­нения его концентрации.

На основании сказанного можно сделать следующие выводы:

отрицательный результат анализа не означает, что заболева­ние отсутствует;

опухолевые маркеры необходимо определять одним и тем же методом в одной лаборатории;

на уровень опухолевых маркеров может влиять ряд факторов (как на стадии подготовки к анализу, так и при его проведении);

для правильной клинической оценки требуется тесное со­трудничество лаборатории и клинического учреждения.

Обобщив данные о значимости маркеров в диагностике (то­пическая диагностика, дифференциальная диагностика, раннее выявление рецидивов и метастазов), мониторинге (оценка сте­пени распространенности опухолевого процесса, выбор адекват­ной терапии, оценка эффективности лечения), прогнозе можно сделать основные выводы:

1. Не обнаружено универсальных и специфичных опухолевых маркеров для ранней диагностики рака и первичного скрининга в группах риска.

2. Ряд маркеров можно с успехом применять для топической диагностики отдельных опухолей.

3. Большинство охарактеризованных маркеров используют для мониторинга и некоторые – для прогноза.

4. Хотя первоначальные ожидания в отношении специфич­ности и чувствительности отдельных маркеров не вполне себя оправдали, рациональный подход к использованию этих тестов, взвешенность интерпретации результатов обеспечивают непре­рывный рост их клинической значимости.

5. Количество предлагаемых для диагностики злокачествен­ных новообразований маркеров постоянно увеличивается, по­этому остро встал вопрос о дифференцированном подходе к ним, создании на основе многофакторного анализа комплексов диаг­ностических тестов, патогномоничных для того или иного вида злокачественной опухоли, использовании дискриминантных величин, которое позволит оптимизировать план обследования конкретного больного, проведение мониторинга и установление прогноза заболевания.

Приходится признать, что, несмотря на наличие широкого спектра опухолевых маркеров, позволяющих проводить диагнос­тику и мониторинг злокачественных новообразований, до сих пор не существует четкой системы внедрения маркеров в прак­тику. На основании анализа современного состояния проблемы использования опухолевых маркеров для первичной диагности­ки и мониторинга рака разработаны схемы из наиболее эффек­тивных и адекватных маркеров. В эти схемы включены как опухолеиндуцированные неспецифические маркеры, так и опухолепродуцируемые маркеры, обладающие наиболее высокими спе­цифичностью и чувствительностью и зарекомендовавшие себя как адекватные в плане топической диагностики. Внедрение био­химических тестов в диагностику и мониторинг должно быть решено в системе отечественной медицины с учетом уровня ос­нащенности лабораторий. Для неспециализированных лаборато­рий, в задачи которых входит обследование больного с целью диагностики, в частности выявления патологии, могут быть ре­комендованы простые, доступные для выполнения комплексы неспецифических маркеров. Совокупность изменений этих мар­керов может быть основой для проведения дополнительных ис­следований с целью своевременной диагностики рака или фор­мирования групп повышенного риска (табл. 3).

Табл. 3. Комплексы маркеров, рекомендуемых для скрининга и обследования больных в лабораториях разных типов

Тип лабораторий

Первый (больницы и районные поликлиники)

Второй (специализированные диспансеры)

Третий (онкологические центры, институты)

Белки и реактанты острой фазы:

Дополнительно к комплексу 1-го типа:

Дополнительно к комплексу 1-го и 2-го типов:

С-реактивный белок

Гаптоглобин

Опухолеассоциированные антигены:

Молекулы средней массы

Церулоплазмин

СА 19-9, СА 72-4, НСЕ, ферритин, МРА, СА 153, СА 125, ПСА, АСК, цифра 21-1, Б-2-МГ

α2-гпобулины

РЭА

Рецепторы стероидных гормонов

ОСК и ЛСК

α-ФП

Полипептидные гормоны

Парапротеины,

ХГ

Катехоламины

белок Бенс-Джонса

Изоферменты ЩФ

Полиамины

Ферменты:

Изоферменты ЛДГ

Показатели системы ПОЛ-АОС

АлАТ

γ-ГТ

Конформационные харак­теристики транспортных систем крови (альбумин, эритроциты)

АсАТ

КФ и ПКФ

 

ЩФ

Иммуноглобулины

 

ЛДГ

 

 

Альдолаза

 

 

В специализированных онкологических лабораториях при ис­пользовании комплексов из наиболее чувствительных и специ­фичных биохимических и иммунологических маркеров могут быть осуществлены задачи дифференциальной диагностики в группах риска, составленных с учетом имеющейся патологии органов и генетической предрасположенности к опухолям определенной локализации, а также мониторинг с целью выявления рециди­вов и метастазов.

Необходимо помнить, что лабораторные показатели стано­вятся информативными лишь тогда, когда их интерпретируют с учетом данных клинического наблюдения. Унификация методов обусловила преемственность в исследовании больного, избавила от дублирования лабораторных тестов, сократила время и повы­сила эффективность лабораторного обследования.