Выбор адекватной терминологии для характеристики больных раком эндометрия в зависимости от содержания в опухоли рецепторов эстрадиола и прогестерона связан с большими трудностями.
В доступной нам литературе отсутствуют упоминания о возможности рассмотрения злокачественных опухолей эндометрия с подобной точки зрения.
При выборе лечебной тактики и определении прогноза у больных раком эндометрия, помимо степени распространённости процесса, как правило, ориентируются на принадлежность опухоли к 1 или II патогенетическому варианту. Обоснованность подобного подхода, предложенная проф. Я.В.Бохманом ещё в 1972 году ни у кого не вызывает сомнений [4,5 ]. В то же время, оценка содержания рецепторов в опухоли, может оказаться более тонким критерием, позволяющим объяснить порой различное клиническое течение и прогноз заболевания у больных, относимых к одному и тому же патогенетическому варианту [5,6,12,14 ].
По сводным данным обзора Kaupilla (1987), при выборе метода лечения рецидивов и метастазов полезны сведения о содержании рецепторов, полученных у первичных больных задолго до выявления прогрессирования процесса [16]. Необходимо, однако, учитывать, что во многих случаях в метастазах уровень PR оказывается ниже, чем в первичной опухоли. Если PR и ER отсутствуют или их концентрация низкая, то с вероятностью в 90% можно предсказать нечувствительность опухоли к прогестагенам. Большее значение для предсказания чувствительности опухоли к прогестинотерапии имеет содержание PR, чем ER. Наличие PR позволяет с вероятностью в 77% предвидеть чувствительность аденокарциномы эндометрия к прогестинотерапии. Интересно, что в ситуации PR+, предсказуемый эффект прогестинов не меньше, чем при PR+, ER+.[6,8,10,11,13,17 ]. В настоящее время гормонотерапия без определения рецепторов эстрадиола и особенно прогестерона представляется эмпирической и неконтролируемой.
По данным мировой литературы, условной границей, позволяющей отнести ту или иную опухоль к рецепторпозитивной или рецепторнегативной, считается содержание рецепторов от 8 до 20 фмоль/мл [1,3,9,15]. В нашем исследовании, на основании проведенного квартельного анализа, значением, разделяющим опухоли на позитивные и негативные в отношении содержания рецепторов прогестерона и эстрадиола было принято содержание последних, равное 8 фмоль/л.
Анализ самых разнообразных на первый взгляд опухолей эндометрия, объединённых в одну группу на основании отсутствия или низкого содержания рецепторов прогестерона и эстрадиола позволит с новой точки зрения взглянуть на проблему планирования лечения и прогноз у больных различными патогенетическими вариантами рака эндометрия.
Из общего числа 400 больных гистологически доказанным раком эндометрия критериям рецепторнегативного рака (PR-,ER-) соответствовали 44 наблюдения (11 %).
Среди всех больных раком эндометрия отмечено следующее распределение по рецепторному статусу: PR-ER- - 44 наблюдения (11%), PR-ER+ - 74 (18,5%),
PR+ER- - 40 (10%), PR+ER+ - 242 (60,5%). Эти данные свидетельствуют о клиническом значении проблемы рецепторнегативного рака, который встречается с достаточно высокой частотой.
Распределение больных по возрасту в зависимости от рецепторного статуса представлено в таблице 1.
Таблица 1.
Сопоставление возраста и содержания рецепторов в опухоли
|
Возраст |
Содержание рецепторов в опухоли |
Всего |
|||
|
PR-ER- |
PR-ER+ |
PR+ER- |
PR+ER+ |
||
|
До30 лет |
1 (2,3%) |
0 |
0 |
1 (0,4%) |
2 (0,5%) |
|
30-39 лет |
0 |
1 (1,3%) |
1 (2,5%) |
7 (2,9%) |
9 (2,25%) |
|
40-49 лет |
2 (4,5%) |
11 (14,9%) |
6 (15,0%) |
25 (10,3%) |
44 (11,0%) |
|
50-59 лет |
27 (61,4%) |
19 (25,7%) |
15 (37,5%) |
107 (44,2%) |
168 (42,0%) |
|
60-69 лет |
13 (29,5%) |
34 (45,9%) |
16 (40,0%) |
86 (35,6%) |
149 (37,25%) |
|
70 и старше |
1 (2,3%) |
9 (12,2%) |
2 (5,0%) |
16 (6,6%) |
28 (7,0%) |
|
Всего |
44 (100%) |
74 (100%) |
40 (100%) |
242 (100%) |
400 (100%) |
|
|
Средний возраст больных раком эндометрия составил 57,9 лет. Средний возраст больных рецепторнегативным раком оказался на 7,6 лет больше, чем рецепторпозитивным (р<0,05). При этом следует отметить, что не выявлено достоверного различия в возрасте у больных первых двух групп. Обращает на себя внимание, что у молодых пациенток опухоли с низким содержанием прогестерона и/или эстрадиола практически не встретились. Как следует из таблицы, пик заболеваемости рецепторнегативным раком приходится на возраст 60-69 лет. . Иными словами, прослеживается отчётливая тенденция концентрации рецепторпозитивного рака у лиц более молодого возраста, по сравнению с рецепторнегативным. Этот факт объясняется, во-первых, более ранней диагностикой рецепторпозитивного рака, проявляющегося ациклическими маточными кровотечениями, а во-вторых, его медленной прогрессией у лиц молодого возраста, страдающих выраженными эндокринно-обменными нарушениями. Подтверждением данной гипотезы служит анализ некоторых анамнестических данных больных раком эндометрия.
Так, у больных рецепторнегативным раком эндометрия, несмотря на значительную степень распространенности опухолевого процесса, отмечалась парадоксально меньшая длительность симптомов маточного кровотечения В группе больных рецепторпозитивным раком маточные кровотечения, обусловленные рецидивирующими гиперпластическими процессами привели к выполнению частых диагностических выскабливаний, позволивших своевременно установить диагноз. Другой особенностью больных рецепторнегативным раком эндометрия оказалась большая длительность менопаузы к моменту установления диагноза.
Как видно из таблицы 2 , для больных рецепторнегативным раком характерна степень распространения опухолевого процесса. В этой группе сконцентрированы опухоли, занимающие всю полость матки или переходящие на эндоцервикс.
Таблица 2.
Сопоставление степени распространения опухоли с содержанием стероидных рецепторов.
|
Содержание |
Локализация |
|||
|
рецепторов |
Верхняя |
Вся полость |
Переход на |
Всего |
|
|
треть |
|
эндоцервикс |
|
|
PR-ER- |
20 (45,5%) |
18 (40,9%) |
6 (13,6%) |
44 (100%) |
|
PR-ER+ |
33 (44,6%) |
31 (41,9%) |
10 (13,5%) |
74 (100%) |
|
PR+ER- |
16 (40%) |
22 (55%) |
2 (5%) |
40 (100%) |
|
PR+ER+ |
117 (48,3%) |
103 (42,6%) |
22 (9,1%) |
242 (100%) |
|
Всего |
186 (46,5%) |
174 (43,5%) |
40 (10%) |
400 (100%) |
|
|
Рассмотрим некоторые другие, не менее важные характеристики опухоли - размер, инвазия в миометрий, потенции к распространению за пределы органа и метастазированию.
|
Таблица 3. Сопоставление глубины инвазии с содержанием рецепторов прогестерона и эстрадиола в опухоли.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
Таблица 4. Сопоставление размера опухоли с содержанием в ней рецепторов прогестерона и эстрадиола.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
Как следует из представленных данных, наибольшие значения инвазии и размеров опухоли отмечены при рецепторнегативном раке. В то же время подавляющее число
наблюдений минимального рака эндометрия, т.е. опухолей размером до 2 см. и инвазией, не превышающей 0,5 см. зарегистрировано в группе с высоким содержание рецепторов прогестерона и эстрадиола. Эти данные соответствуют приведенному ранее в разделе, посвященном материалам и методам, распределению больных по стадиям заболевания.
В таблице 5 сопоставлены патогенетический вариант и содержание рецепторов в опухоли.
Таблица 5.
Содержание рецепторов в опухоли в зависимости от патогенетического варианта.
|
Патогенетический вариант |
PR- ER- |
PR- ER+ |
PR+ ER- |
PR+ ER+ |
Всего |
|
I |
31 (70,5%) |
50 (67,6%) |
33 (82,5%) |
197 (81,4%) |
314 |
|
II |
13 (29,5%) |
24 (32,4%) |
7 (17,5%) |
45 (18,6%) |
86 |
|
Всего |
44 (100%) |
74 (100%) |
40 (100%) |
242 (100%) |
400 |
|
|
Как видно из этих данных, при первом патогенетическом варианте рака эндометрия частота наблюдений рецепторнегативных опухолей существенно ниже, чем
рецепторпозитивных новообразований. Это свидетельствует о тесной корреляции патогенетических особенностей рака эндометрия и одного из ведущих признаков гормонозависимости и гормоночувствительности- содержанием стероидных рецепторов в опухоли.
Средний уровень ER при I типе составил 72,2 фмоль/мг белка, а при втором - 28,4, то есть в 2,5 раза выше (р< 0,01). Средний уровень рецепторов прогестерона (PR) у больных I типом - 68,4, а II - 24,4 (р<0,001)
Среди всех наблюдений первого патогенетического варианта высокое содержание рецепторов прогестерона и эстрадиола отмечено в 62,7 % наблюдений, и лишь в 9,9% встретились рецепторнегативные опухоли. Совсем иные соотношения отмечены при втором патогенетическом варианте: на долю больных прогестеронрецепторнегативным раком пришлось 45,3% всех наблюдений. Исключительно высокая частота второго
патогенетического типа у больных рецепторнегативным раком эндометрия косвенно моделирует биологические свойства опухоли, определяя более высокие потенции к инвазии и метастазированию. В то же время в 9,9% случаев низкое содержание рецепторов отмечено при первом патогенетическом варианте. Эта сравнительно небольшая группа больных нуждается в отдельном анализе, поскольку, с одной стороны, этим фактом может объясняться более агрессивное течение опухолей у ряда больных, относимых к «благоприятному» варианту, а с другой - почти у 70% больных
рецепторнегативным раком может оказаться возможным преодоление резистентности к гормонотерапии.
Определение цитоплазматических рецепторов эстрадиола и прогестерона вносит новое содержание в понимание биологических особенностей опухоли. Поэтому при оценке гормоночувствительности опухоли желательно сочетать клиническое определение патогенетического варианта с содержанием рецепторов эстрадиола и прогестерона.
При оценке особенностей клинического течения и прогноза у больных раком эндометрия все исследователи сходятся во мнении о важности определения гистотипа и степени дифференцировки опухоли. Так, например, снижение степени дифференцировки всегда расценивалось как неблагоприятный прогностический фактор, требующий применения дополнительных к операции методов лечения. Это относится и к различным гистологическим типам рака эндометрия, среди которых выделяются как прогностически неблагоприятные папиллярная, светлоклеточная ( мезонефроидная ) аденокарцинома и диморфный аденосквамозный рак [5,6,10,14 ].
В связи с этим необходимо ответить на вопросы: какова частота различных гистотипов при рецепторнегативном раке эндометрия и как содержание рецепторов в опухоли сказывается на степени её дифференцировки.
Хотя 90% всех опухолей эндометрия в нашем исследовании представлены эндометриоидной аденокарциномой, остальные гистотипы, как правило, являются её разновидностями. Средний возраст больных аденокарциномой - 57,9 лет, папиллярной аденокарциномой - 60,1, светлоклеточной - 54,2, аденоакантомой - 55,6,
аденосквамозным раком - 62,8, недифференцированным раком - 62,4 года.
Клиническое течение некоторых гистотипов рака эндометрия отличается своеобразием, различны и их потенции к метастазированию.
Таблица 6.
Сопоставление патогенетических типов и гистоструктуры рака эндометрия.
|
Патогене тический вариант |
Гистотип |
Всего |
|||||
|
Аденокар цинома |
Папилляр ная аденокар цинома |
Светлокле точный рак |
Аденосква мозный Рак |
Адено- акантома |
Недиффе- ренцирован- ный рак |
||
|
|
280 |
13 |
3 |
9 |
8 |
1 |
314 |
|
I |
(78,9%) |
(81,3%) |
(60%) |
(75%) |
(80%) |
(50%) |
(78,5%) |
|
|
75 |
3 |
2 |
3 |
2 |
1 |
86 |
|
II |
(21,1%) |
(18,7%) |
(40%) |
(25%) |
(20%) |
(50%) |
(21,5%) |
|
|
355 |
16 |
5 |
12 |
10 |
2 |
400 |
|
Всего |
(88,7%) |
(4%) |
(1,3%) |
(3%) |
(2,5%) |
(0,5%) |
(100%) |
|
|
Как видно из данных таблицы, при аденокарциноме соотношение гормонозависимого и автономного патогенетического варианта составляет приблизительно 4:1, с определённым повышением частоты второго патогенетического типа при светлоклеточной аденокарциноме и аденосквамозном раке.
Схожие тенденции отмечены и при распределении анализируемых опухолей по рецепторному статусу ( таблица 7 ).
Большая часть наблюдений папиллярной, светлоклеточной аденокарциномы и диморфного аденосквамозного рака характеризуется пониженным содержанием или отсутствием рецепторов прогестерона и/или эстрадиола в опухоли.
|
Таблица 7. Содержание рецепторов в опухоли эндометрия в зависимости от гистологического строения.
|
|
|
Влияние патогенетического типа более рельефно выступает при сопоставлении со степенью гистологической дифференцировки опухоли. При её определении мы руководствовались рекомендациями онкологического комитета FIGO (1988 г.).
G1 - высокодифференцированная аденокарцинома - 95% опухоли представлено железистыми структурами и 5% или менее солидными участками.
G2 - умереннодифференцированная аденокарцинома - не менее 50% опухоли представлено железистыми структурами, а от 6 до 50% - солидными участками.
G3 - низкодифференцированная аденокарцинома - более 50% солидных структур, но определяются и железистые [6,14,15 ].
|
Таблица 8. Сопоставление патогенетического типа и степени дифференцировки рака эндометрия.
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
Как видно из таблицы, при высокодифференцированной аденокарциноме соотношение I и II патогенетического типа равно 9:1, а при низкодифференцированной - 2:1. Наиболее частая умереннодифференцированная аденокарцинома ближе к высокодифференцированной: 80% развивается при особенностях организма,
соответствующих гормонозависимому типу и около 20% - автономному типу (4:1).
Существует также прямая корреляция между степенью морфологической дифференцировки опухоли и содержанием рецепторов эстрадиола и особенно прогестерона. Вместе с тем, как видно из данных, представленных на рис.1 , даже среди больных высокодифференцированной аденокарциномой в 7,3 % оба рецептора негативны (PR-ER-), а ещё у 11% отсутствуют рецепторы прогестерона (PR- ER+). В 73,2%
содержание обоих рецепторов превышало 20 фмоль/мг белка. При
умереннодифференцированной аденокарциноме оба рецептора позитивны в 66%, а оба негативны - в 9%. Наконец, при низкодифференцированной аденокарциноме оба
рецептора позитивны только в 36,7%, а оба негативны - в 21,1% наблюдений. Комбинации (PR+ER-) , (PR- ER+) распределяются поровну, составляя 21,1 % .
|
Таблица 9.
|
Можно предположить, что опухоли, развившиеся по закономерностям II патогенетического варианта, но при этом оказавшиеся рецепторпозитивными могут не только откликнуться на сочетанную гормонотерапию прогестинами и антиэстрогенами, но и продемонстрировать лучшие показатели выживаемости, чем рецепторнегативные аденокарциномы, клинически относимые к I патогенетическому типу.
Заключение.
Установлены следующие характерные особенности рецепторнегативного рака эндометрия: тенденция к нарастанию числа больных старше 60 лет, II (автономного) патогенетического типа (30%), низко или умереннодифференцированной эндометриоидной аденокарциномы, а также большей части наблюдений «редких» гистотипов ( мезонефроидной, папиллярной аденокарциномы, аденосквамозного рака). У этих больных достоверно чаще встречалась глубокая инвазия в миометрий, метастазы в подвздошные лимфатические узлы и яичники, отсутствовала спонтанная секреция в клетках аденокарциномы. Эти факторы сочетаются и концентрируются у больных рецепторнегативным раком эндометрия, определяя его более агрессивное течение и, как следствие, худший прогноз.
