Выбор адекватной терминологии для характеристики больных раком эндометрия в зависимости от содержания в опухоли рецепторов эстрадиола и прогестерона связан с большими трудностями.

В доступной нам литературе отсутствуют упоминания о возможности рассмотрения злокачественных опухолей эндометрия с подобной точки зрения.

При выборе лечебной тактики и определении прогноза у больных раком эндометрия, помимо степени распространённости процесса, как правило, ориентируются на принадлежность опухоли к 1 или II патогенетическому варианту. Обоснованность подобного подхода, предложенная проф. Я.В.Бохманом ещё в 1972 году ни у кого не вызывает сомнений [4,5 ]. В то же время, оценка содержания рецепторов в опухоли, может оказаться более тонким критерием, позволяющим объяснить порой различное клиническое течение и прогноз заболевания у больных, относимых к одному и тому же патогенетическому варианту [5,6,12,14 ].

По сводным данным обзора Kaupilla (1987), при выборе метода лечения рецидивов и метастазов полезны сведения о содержании рецепторов, полученных у первичных больных задолго до выявления прогрессирования процесса [16]. Необходимо, однако, учитывать, что во многих случаях в метастазах уровень PR оказывается ниже, чем в первичной опухоли. Если PR и ER отсутствуют или их концентрация низкая, то с вероятностью в 90% можно предсказать нечувствительность опухоли к прогестагенам. Большее значение для предсказания чувствительности опухоли к прогестинотерапии имеет содержание PR, чем ER. Наличие PR позволяет с вероятностью в 77% предвидеть чувствительность аденокарциномы эндометрия к прогестинотерапии. Интересно, что в ситуации PR+, предсказуемый эффект прогестинов не меньше, чем при PR+, ER+.[6,8,10,11,13,17 ]. В настоящее время гормонотерапия без определения рецепторов эстрадиола и особенно прогестерона представляется эмпирической и неконтролируемой.

По данным мировой литературы, условной границей, позволяющей отнести ту или иную опухоль к рецепторпозитивной или рецепторнегативной, считается содержание рецепторов от 8 до 20 фмоль/мл [1,3,9,15]. В нашем исследовании, на основании проведенного квартельного анализа, значением, разделяющим опухоли на позитивные и негативные в отношении содержания рецепторов прогестерона и эстрадиола было принято содержание последних, равное 8 фмоль/л.

Анализ самых разнообразных на первый взгляд опухолей эндометрия, объединённых в одну группу на основании отсутствия или низкого содержания рецепторов прогестерона и эстрадиола позволит с новой точки зрения взглянуть на проблему планирования лечения и прогноз у больных различными патогенетическими вариантами рака эндометрия.

Из общего числа 400 больных гистологически доказанным раком эндометрия критериям рецепторнегативного рака (PR-,ER-) соответствовали 44 наблюдения (11 %).


Среди всех больных раком эндометрия отмечено следующее распределение по рецепторному статусу: PR-ER- - 44 наблюдения (11%), PR-ER+ - 74 (18,5%),

PR+ER- - 40 (10%), PR+ER+ - 242 (60,5%). Эти данные свидетельствуют о клиническом значении проблемы рецепторнегативного рака, который встречается с достаточно высокой частотой.

Распределение больных по возрасту в зависимости от рецепторного статуса представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Сопоставление возраста и содержания рецепторов в опухоли

Возраст

Содержание рецепторов в опухоли

Всего

PR-ER-

PR-ER+

PR+ER-

PR+ER+

До30 лет

1 (2,3%)

0

0

1 (0,4%)

2 (0,5%)

30-39 лет

0

1 (1,3%)

1 (2,5%)

7 (2,9%)

9 (2,25%)

40-49 лет

2 (4,5%)

11 (14,9%)

6 (15,0%)

25 (10,3%)

44 (11,0%)

50-59 лет

27 (61,4%)

19 (25,7%)

15 (37,5%)

107 (44,2%)

168 (42,0%)

60-69 лет

13 (29,5%)

34 (45,9%)

16 (40,0%)

86 (35,6%)

149 (37,25%)

70 и старше

1 (2,3%)

9 (12,2%)

2 (5,0%)

16 (6,6%)

28 (7,0%)

Всего

44 (100%)

74 (100%)

40 (100%)

242 (100%)

400 (100%)

 

 

 

Средний возраст больных раком эндометрия составил 57,9 лет. Средний возраст больных рецепторнегативным раком оказался на 7,6 лет больше, чем рецепторпозитивным (р<0,05). При этом следует отметить, что не выявлено достоверного различия в возрасте у больных первых двух групп. Обращает на себя внимание, что у молодых пациенток опухоли с низким содержанием прогестерона и/или эстрадиола практически не встретились. Как следует из таблицы, пик заболеваемости рецепторнегативным раком приходится на возраст 60-69 лет. . Иными словами, прослеживается отчётливая тенденция концентрации рецепторпозитивного рака у лиц более молодого возраста, по сравнению с рецепторнегативным. Этот факт объясняется, во-первых, более ранней диагностикой рецепторпозитивного рака, проявляющегося ациклическими маточными кровотечениями, а во-вторых, его медленной прогрессией у лиц молодого возраста, страдающих выраженными эндокринно-обменными нарушениями. Подтверждением данной гипотезы служит анализ некоторых анамнестических данных больных раком эндометрия.

Так, у больных рецепторнегативным раком эндометрия, несмотря на значительную степень распространенности опухолевого процесса, отмечалась парадоксально меньшая длительность симптомов маточного кровотечения В группе больных рецепторпозитивным раком маточные кровотечения, обусловленные рецидивирующими гиперпластическими процессами привели к выполнению частых диагностических выскабливаний, позволивших своевременно установить диагноз. Другой особенностью больных рецепторнегативным раком эндометрия оказалась большая длительность менопаузы к моменту установления диагноза.

Как видно из таблицы 2 , для больных рецепторнегативным раком характерна степень распространения опухолевого процесса. В этой группе сконцентрированы опухоли, занимающие всю полость матки или переходящие на эндоцервикс.

Таблица 2.

Сопоставление степени распространения опухоли с содержанием стероидных рецепторов.

Содержание

Локализация

рецепторов

Верхняя

Вся полость

Переход на

Всего

 

треть

 

эндоцервикс

 

PR-ER-

20 (45,5%)

18 (40,9%)

6 (13,6%)

44 (100%)

PR-ER+

33 (44,6%)

31 (41,9%)

10 (13,5%)

74 (100%)

PR+ER-

16 (40%)

22 (55%)

2 (5%)

40 (100%)

PR+ER+

117 (48,3%)

103 (42,6%)

22 (9,1%)

242 (100%)

Всего

186 (46,5%)

174 (43,5%)

40 (10%)

400 (100%)

 

 

Рассмотрим некоторые другие, не менее важные характеристики опухоли - размер, инвазия в миометрий, потенции к распространению за пределы органа и метастазированию.

Таблица 3.

Сопоставление глубины инвазии с содержанием рецепторов прогестерона и эстрадиола в опухоли.

Содержание

рецепторов

Глубина инвазии

Всего

Без инвазии

< 0,5

0,6 - 1

> 1

PR- ER-

8 (18,2%)

6 (13,6%)

18 (40,9%)

12 (27,3%)

44 (100%)

PR- ER+

11 (14,8%)

21 (28,4%)

14 (18,9%)

28 (37,9%)

74 (100%)

PR+ ER-

6 (15%)

13 (32,5%)

8 (20%)

13 (32,5%)

40 (100%)

PR+ ER+

30 (12,4%)

99 (40,9%)

63 (26%)

50 (20,7%)

242 (100%)

Всего

55

158

91

96

400

 

 

 

 

Таблица 4.

Сопоставление размера опухоли с содержанием в ней рецепторов прогестерона и эстрадиола.

Содержание

Размер опухоли

Всего

рецепторов

<05

0,6-2

>2

 

PR- ER-

14

6

24

44

PR- ER+

19

39

16

74

PR+ ER-

16

10

14

40

PR+ ER+

106

69

67

242

Всего

155

124

121

400

 

 

 

 

Как следует из представленных данных, наибольшие значения инвазии и размеров опухоли отмечены при рецепторнегативном раке. В то же время подавляющее число

наблюдений минимального рака эндометрия, т.е. опухолей размером до 2 см. и инвазией, не превышающей 0,5 см. зарегистрировано в группе с высоким содержание рецепторов прогестерона и эстрадиола. Эти данные соответствуют приведенному ранее в разделе, посвященном материалам и методам, распределению больных по стадиям заболевания.

В таблице 5 сопоставлены патогенетический вариант и содержание рецепторов в опухоли.

Таблица 5.

Содержание рецепторов в опухоли в зависимости от патогенетического варианта.

Патогенетический

вариант

PR- ER-

PR- ER+

PR+ ER-

PR+ ER+

Всего

I

31 (70,5%)

50 (67,6%)

33 (82,5%)

197 (81,4%)

314

II

13 (29,5%)

24 (32,4%)

7 (17,5%)

45 (18,6%)

86

Всего

44 (100%)

74 (100%)

40 (100%)

242 (100%)

400

 

 

 

Как видно из этих данных, при первом патогенетическом варианте рака эндометрия частота наблюдений рецепторнегативных опухолей существенно                                                     ниже, чем

рецепторпозитивных новообразований. Это свидетельствует о тесной корреляции патогенетических особенностей рака эндометрия и одного из ведущих признаков гормонозависимости и гормоночувствительности- содержанием стероидных рецепторов в опухоли.

Средний уровень ER при I типе составил 72,2 фмоль/мг белка, а при втором - 28,4, то есть в 2,5 раза выше (р< 0,01). Средний уровень рецепторов прогестерона (PR) у больных I типом - 68,4, а II - 24,4 (р<0,001)

Среди всех наблюдений первого патогенетического варианта высокое содержание рецепторов прогестерона и эстрадиола отмечено в 62,7 % наблюдений, и лишь в 9,9% встретились рецепторнегативные опухоли. Совсем иные соотношения отмечены при втором патогенетическом варианте: на долю больных прогестеронрецепторнегативным раком пришлось 45,3% всех наблюдений. Исключительно высокая частота второго

патогенетического типа у больных рецепторнегативным раком эндометрия косвенно моделирует биологические свойства опухоли, определяя более высокие потенции к инвазии и метастазированию. В то же время в 9,9% случаев низкое содержание рецепторов отмечено при первом патогенетическом варианте. Эта сравнительно небольшая группа больных нуждается в отдельном анализе, поскольку, с одной стороны, этим фактом может объясняться более агрессивное течение опухолей у ряда больных, относимых к «благоприятному» варианту, а с другой - почти у 70% больных

рецепторнегативным раком может оказаться возможным преодоление резистентности к гормонотерапии.

Определение цитоплазматических рецепторов эстрадиола и прогестерона вносит новое содержание в понимание биологических особенностей опухоли. Поэтому при оценке гормоночувствительности опухоли желательно сочетать клиническое определение патогенетического варианта с содержанием рецепторов эстрадиола и прогестерона.

При оценке особенностей клинического течения и прогноза у больных раком эндометрия все исследователи сходятся во мнении о важности определения гистотипа и степени дифференцировки опухоли. Так, например, снижение степени дифференцировки всегда расценивалось как неблагоприятный прогностический фактор, требующий применения дополнительных к операции методов лечения. Это относится и к различным гистологическим типам рака эндометрия, среди которых выделяются как прогностически неблагоприятные папиллярная, светлоклеточная ( мезонефроидная ) аденокарцинома и диморфный аденосквамозный рак [5,6,10,14 ].

В связи с этим необходимо ответить на вопросы: какова частота различных гистотипов при рецепторнегативном раке эндометрия и как содержание рецепторов в опухоли сказывается на степени её дифференцировки.

Хотя 90% всех опухолей эндометрия в нашем исследовании представлены эндометриоидной аденокарциномой, остальные гистотипы, как правило, являются её разновидностями. Средний возраст больных аденокарциномой - 57,9 лет, папиллярной аденокарциномой -                    60,1, светлоклеточной -                     54,2, аденоакантомой - 55,6,

аденосквамозным раком - 62,8, недифференцированным раком - 62,4 года.

Клиническое течение некоторых гистотипов рака эндометрия отличается своеобразием, различны и их потенции к метастазированию.

Таблица 6.

Сопоставление патогенетических типов и гистоструктуры рака эндометрия.

Патогене­

тический

вариант

Гистотип

Всего

Аденокар­

цинома

Папилляр­

ная

аденокар

цинома

Светлокле­

точный

рак

Аденосква­

мозный

Рак

Адено-

акантома

Недиффе-

ренцирован-

ный рак

 

280

13

3

9

8

1

314

I

(78,9%)

(81,3%)

(60%)

(75%)

(80%)

(50%)

(78,5%)

 

75

3

2

3

2

1

86

II

(21,1%)

(18,7%)

(40%)

(25%)

(20%)

(50%)

(21,5%)

 

355

16

5

12

10

2

400

Всего

(88,7%)

(4%)

(1,3%)

(3%)

(2,5%)

(0,5%)

(100%)

 

 

 

Как видно из данных таблицы, при аденокарциноме соотношение гормонозависимого и автономного патогенетического варианта составляет приблизительно 4:1, с определённым повышением частоты второго патогенетического типа при светлоклеточной аденокарциноме и аденосквамозном раке.

Схожие тенденции отмечены и при распределении анализируемых опухолей по рецепторному статусу ( таблица 7 ).

Большая часть наблюдений папиллярной, светлоклеточной аденокарциномы и диморфного аденосквамозного рака характеризуется пониженным содержанием или отсутствием рецепторов прогестерона и/или эстрадиола в опухоли.

Таблица 7.

Содержание рецепторов в опухоли эндометрия в зависимости от гистологического строения.

Содержание

рецепторов

 

 

Гистотип

 

 

 

 

прогестеро­на и

эстрадиола

в опухоли

Аденокар­

цинома

Папил­

лярная

адено­

карцинома

Светлокле­

точный

рак

Аденосква­

мозный

Рак

Адено-

акантома

Недиффе-

ренцирован-

ный рак

Всего

PR+ER+

217

(89,7%)

9

(3,7%)

1

(0,4%)

6

(2,5%)

9

(3,7%)

0

242

PR+ER-

35

(87,5%)

2

(5%)

1

(2,5%)

1

(2,5%)

0

1

(2,5%)

40

PR-ER+

64

(86,5%)

4

(5,4%)

3

(4,1%)

3

(4,1%)

0

0

74

PR-ER-

39

(88,6%)

1

(2,3%)

0

2

(4,5%)

1

(2,3%)

1

(2,3%)

44

 

355

16

5

12

10

2

400

Всего

(88,8%)

(4%)

(1,2%)

(3%)

(2,5%)

(0,5%)

 

 

 

 

 

Влияние патогенетического типа более рельефно выступает при сопоставлении со степенью гистологической дифференцировки опухоли. При её определении мы руководствовались рекомендациями онкологического комитета FIGO (1988 г.).

G1 - высокодифференцированная аденокарцинома - 95% опухоли представлено железистыми структурами и 5% или менее солидными участками.

G2 - умереннодифференцированная аденокарцинома - не менее 50% опухоли представлено железистыми структурами, а от 6 до 50% - солидными участками.

G3 - низкодифференцированная аденокарцинома - более 50% солидных структур, но определяются и железистые [6,14,15 ].

Таблица 8.

Сопоставление патогенетического типа и степени дифференцировки рака эндометрия.

Патогенети-

Степень дифференцировки

 

ческий

вариант

G1

G2

G3

Всето

I

84

(87,5%)

155

(78,7%)

41

(66,1%)

280

(78,9%)

II

12

(12,5%)

42

(21,3%)

21

(33,9%)

75

(21,1%)

Всего

96

(100%)

197

(100%)

62

(100%)

355

(100%)

 

 

 

 

Как видно из таблицы, при высокодифференцированной аденокарциноме соотношение I и II патогенетического типа равно 9:1, а при низкодифференцированной - 2:1. Наиболее частая умереннодифференцированная аденокарцинома ближе к высокодифференцированной:                              80% развивается при особенностях                           организма,

соответствующих гормонозависимому типу и около 20% - автономному типу (4:1).

Существует также прямая корреляция между степенью морфологической дифференцировки опухоли и содержанием рецепторов эстрадиола и особенно прогестерона. Вместе с тем, как видно из данных, представленных на рис.1 , даже среди больных высокодифференцированной аденокарциномой в 7,3 % оба рецептора негативны (PR-ER-), а ещё у 11% отсутствуют рецепторы прогестерона (PR- ER+). В 73,2%

содержание обоих рецепторов превышало 20   фмоль/мг белка. При

умереннодифференцированной аденокарциноме оба рецептора позитивны в 66%, а оба негативны - в 9%. Наконец, при низкодифференцированной аденокарциноме оба

рецептора позитивны только в 36,7%, а оба негативны - в 21,1% наблюдений. Комбинации (PR+ER-) , (PR- ER+) распределяются поровну, составляя 21,1 % .

Таблица 9.

Выраженность

секреции

PR- ER-

PR- ER+

PR+ ER-

PR+ ER+

Всего

Слабая или

отсутствует

17

11

4

23

55

Умеренная

или

выраженная

4

6

10

41

61

Всего

21

17

14

64

116

 

Можно предположить, что опухоли, развившиеся по закономерностям II патогенетического варианта, но при этом оказавшиеся рецепторпозитивными могут не только откликнуться на сочетанную гормонотерапию прогестинами и антиэстрогенами, но и продемонстрировать лучшие показатели выживаемости, чем рецепторнегативные аденокарциномы, клинически относимые к I патогенетическому типу.

Заключение.

Установлены следующие характерные особенности рецепторнегативного рака эндометрия: тенденция к нарастанию числа больных старше 60 лет, II (автономного) патогенетического типа (30%), низко или умереннодифференцированной эндометриоидной аденокарциномы, а также большей части наблюдений «редких» гистотипов ( мезонефроидной, папиллярной аденокарциномы, аденосквамозного рака). У этих больных достоверно чаще встречалась глубокая инвазия в миометрий, метастазы в подвздошные лимфатические узлы и яичники, отсутствовала спонтанная секреция в клетках аденокарциномы. Эти факторы сочетаются и концентрируются у больных рецепторнегативным раком эндометрия, определяя его более агрессивное течение и, как следствие, худший прогноз.