Семинома (опухоли яичка) - это злокачественная опухоль, которая развивается в тканях яичка.
Что такое семинома или рак яичка?
Яичко состоит из множества оболочек, которые образованы различными тканями. Из каждой ткани могут возникать опухоли, чем и объясняется многообразие злокачественных опухолей яичка. Существует классификация опухолей яичка, которая включает три раздела - герминогенные опухоли, опухоли гонадной стромы и другие опухоли.
Наиболее часто встречаются герминогенные опухоли (семинома, эмбриональная карцинома, хориокарцинома, опухоль желточного мешка, тератома, смешанные опухоли), которые образуются из протоков, по которым сперматозоиды поступают от клеток, в которых образуются, в семявыносящие протоки, несущие сперму в мочеиспускательный канал. Среди герминогенных опухолей наиболее часто встречается семинома. Именно эта опухоль чаще всего регистрируется, и именно ей будет уделено далее основное внимание.
Опухоли яичка составляют 3% от всех злокачественных опухолей. Рак яичка чаще всего возникает у мужчин в возрасте 15-40 лет. Существует три пика частоты возникновения рака яичка: до 10 лет, в 20-40 лет и после 60 лет. Рак яичка составляет примерно 2% всех новообразований у мужчин. Это одна из самых "молодых" опухолей.
Факторы, предрасполагающие к возникновению опухолей: крипторхизм, позднее низведение яичка (после 6 лет), травмы. Различают герминогенные опухоли (95%), исходящие из семенного эпителия, и негерминогенные, исходящие из клеток, продуцирующих гормоны, и из стромы (5%).
Как уже упоминалось выше, более 90% всех новообразований яичка составляют герминогенные опухоли, которые в целях удобства для клиники следует делить на семиномные и несеминомные.
Для несеминомных опухолей важно отметить, являются ли они "чистыми", т. е. одного гистологического типа или смешанными (более чем одного гистологического типа). В смешанной опухоли необходимо указать все ее компоненты в процентном соотношении для адекватного выбора лечения.
Большинство герминогенных опухолей яичка поражают мужчин моложе 50 лет. У детей наиболее часто встречаются опухоль желточного мешка и зрелая тератома, в основном в чистом виде. Эмбриональный рак чаще поражает молодых мужчин в возрасте 20-25 лет, пик обнаружения семиномы приходится на 30-35 лет. Встречающаяся в этом возрасте опухоль желточного мешка всегда комбинируется с элементами других герминогенных опухолей яичка. Редко обнаруживаемая у молодых мужчин сперматоцитная семинома поражает пациентов старше 40 лет.
После 50 лет падает частота возникновения герминогенных опухолей яичка, уступая место опухолям негермино-генного происхождения. Герминогенные опухоли в основном возникают в одном яичке, билатеральное поражение характерно для сперматоцитной семиномы.
Этиология злокачественных опухолей яичка в своей основе заключает различные гормональные нарушения в сторону гиперэстрогенизации. Подтверждением этому служат факты резкого увеличения заболеваемости у лиц с крипторхизмом, гипоплазией и эктопией яичка, после травм и воспалительных процессов после орхиэктомии, а также у детей, матери которых во время беременности принимали эстрогены.
Исследователи из США и Нидерландов (2002 г.) идентифицировали ген, имеющий непосредственное отношение к возникновению злокачественных опухолей мужских репродуктивных органов. Чрезмерная активность этого гена резко увеличивает вероятность образования семиномы, одной из разновидностей рака яичка.
Профессор цитологии университета Дьюка Хайфан Лин и его коллеги обнаружили этот ген в двенадцатой хромосоме человека еще пять лет назад, однако им потребовалось немало времени, чтобы прояснить связь между его работой и раком тестикул.
Следует различать герминогенные опухоли, развивающиеся из семенного эпителия, которые составляют 95% всех злокачественных новообразований яичка, и негерминогенные, исходящие из стромы. К первым относятся
семиномы (42-43%), тератобластомы, эмбриональный рак и хорионэндотелиомы, а также смешанные формы. Ко вторым следует причислить злокачественную лейдигому, сертолиому, эмбриональную саркому, рабдомиосаркому, миксофибросаркому, ретикулосаркому.
Опухоли яичка относительно быстро метастазируют. Метастазирование протекает как лимфогенным, так и гематогенным путем. Регионарными лимфатическими узлами являются как параортальные (паракавальные), так и внутритазовые и паховые. Опухоли из терминальных клеток дают метастазы в печень или кости.
Симптомы семиномы:
На первых порах, кроме увеличения или уплотнения яичка, опухоль, как правило, ни чем себя не проявляет. С увеличением опухоли появляются боли, чувство тяжести в яичке или в низу живота. При крипторхизме иногда единственным симптомом может быть появление опухоли в области живота. Иногда преобладают общие симптомы, характеризующиеся гормональными расстройствами (гинекомастия, потенции, преждевременное половое созревание у детей и т. д.).
Основная симптоматика связана с метастазированием в забрюшинные лимфатические узлы (у больных возникает мучительная боль в пояснице) и легкие, что приводит к появлению кашля и кровохарканья.
Нередко наблюдается гинекомастия. При биохимическом исследовании крови при несеминомных опухолях обнаруживают альфафетопротеин. При хорионэпителиоме яичка в моче повышается содержание хорионического гонадотропина. Внутривенная урография, ультразвуковое исследование забрюшинного пространства, компьютерная томография и ангиография позволяют установить наличие метастазов в забрюшинном пространстве.
Диагностика и дифдиагностика:
Диагностика опухолей яичка не представляет больших трудностей и основана на пальпации и пункционной биопсии. Уточняющая диагностика направлена на выявление метастазов и включает в себя прямую лимфографию и лимфосканирование, экскреторную урографию, венокаваграфию, УЗИ и компьютерную томографию, а также томографию средостения. Если после тщательного обследования сомнения не разрешены, показана открытая биопсия на операционном столе.
Типичная семинома:
В сыворотке крови повышаются уровни плацентарной щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы. Индикатором того, что в состав семиномы входят элементы синцитиотрофобласта, служит повышение в крови пациентов хорионического гонадотропина.
Повышение уровня альфа-фетопротеина исключает "чистоту" семиномы. Очень важным в прогностическом отношении является повышение сывороточной нейрон-специфической энолазы, что бывает всегда при метастазировании семиномы.
Макроскопическое исследование:
Семинома представляет собой солидную опухоль в виде одного или нескольких, четко отграниченных от ткани яичка узлов, дольчатых и несколько выпуклых на разрезе. Цвет опухоли - бело-серый. Кровоизлияния и некрозы не типичны и встречаются только в крупных опухолях.
В среднем опухоль достигает 5 см, реже бывает до 10 см.
Микроскопическое исследование:
Семинома состоит из крупных (15-25 мкм), моно-морфных, полигональной или округлой формы клеток с четкими контурами клеточной мембраны. В клетках центрально расположено округлой или овальной формы ядро, в котором обнаруживаются одно или два выступающих, эозинофильных ядрышка. Часты фигуры митозов. Цитоплазма клеток обильная, за счет высокого содержания гликогена и липидов - светлая эозинофильная. В 10-20% случаев обнаруживаются гигантские многоядерные клетки синцитиотрофобласта.
Опухолевые клетки семиномы образуют пласты, разделенные прослойками стромы, которая нередко гиалинизирована. Строма опухоли диффузно инфильтрирована лимфоцитами, плазматическими клетками и гистиоцитами. Наблюдается воспалительная инфильтрация разной степени выраженности вплоть до образования лимфоидных фолликулов. Характерным для семиномы является наличие гранулематозной реакции стромы, т. е. пролиферация лимфоцитов, гистиоцитов, гигантских многоядерных клеток типа инородных тел и типа Лангганса. В некоторых случаях наблюдается фиброз стромы опухоли с кальцификацией и оссификацией. Окрашивание клеток семиномы PAS демонстрирует наличие гликогена в опухолевых клетках.
Анапластический вариант семиномы составляет 5-15% всех семином. Внешне опухоль ничем не отличается от типичной семиномы. При микроскопическом исследовании характеризуется повышенной митотической активностью (3 и более митозов в поле зрения) и ядерным полиморфизмом. Анапластический вариант семиномы отличается более агрессивным течением, хотя в этом отношении нет единого мнения.
Иммуногистохимическое исследование:
При проведении иммуногистохимического исследования (ИГХ) на обнаружение PLAP регистрируется мембранозное окрашивание клеток опухоли. Клетки семиномы NSE-позитивные. При наличии в семиноме гигантских клеток синцитиотрофобласта возможна положительная ИГХ-реакция на HCG и виментин, в некоторых случаях в опухолевых клетках семиномы удается обнаружить цитоплазматическое накопление HCG, LDH и PER. AFP и цитокератины не экспрессируются семиномой, в то время как ИГХ-реакция на виментин всегда положительна.
Дифференциальную диагностику семиномы следует проводить с лимфомой, эмбриональным раком, опухолью желточного мешка, хориокарциномой, гранулематозным орхитом, опухолью из клеток Сертоли и сперматоцитной семиномой.
При лимфоме опухолевые клетки обладают более выраженным клеточным и ядерным полиморфизмом, чем опухолевые клетки семиномы, они меньше по размеру, с гиперхромными ядрами. Опухолевые клетки лимфомы инфильтрируют ткань яичка вокруг семенных канальцев. Отсутствуют пролиферация злокачественных клеток внутри канальцев, лимфоидно-клеточная инфильтрация и гранулематозная реакция стромы. При лимфоме в патологический процесс быстрее и чаще вовлекаются оболочки и придаток яичка, чем при семиноме. Проведение ИГХ-реакций и обнаружение PLAP и LCA (общего лейкоцитарного антигена) незаменимы при проведении дифференциальной диагностики семиномы с лимфомой.
Эмбриональный рак в отличие от семиномы чаще поражает более молодых мужчин. Опухолевые клетки эмбрионального рака и их ядра характеризуются большим полиморфизмом, более высокой митотической активностью, чем опухолевые клетки семиномы, они образуют папиллярные структуры, не свойственные семиноме. При проведении ИГХ-исследований находят, что клетки эмбрионального рака экспрессируют цитокератины и Ki-1-антиген, что нехарактерно для семиномы.
Сперматоцитная семинома поражает мужчин старше 50 лет и характеризуется наличием трех типов клеток. В опухоли отсутствуют лимфоидно-клеточная инфильтрация и гранулематозная реакция стромы. При гранулематозном орхите наблюдается разрушение семенных канальцев и отсутствует ИГН. PLAP не экспрессируется в пораженном яичке.
При дифференциальной диагностике опухоли из клеток Сертоли и семиномы помогает использование ИГХ-исследования экспрессии PLAP, которая отсутствует в опухоли из клеток Сертоли.
Семинома хорошо поддается химиотерапии и чувствительна к лучевой терапии. Наиболее значимым прогностическим фактором является клиническая стадия заболевания. Пятилетняя выживаемость больных семиномой яичка составляет при I стадии болезни 99%, при II - 89%, при III - 70-85%. Размер опухоли коррелирует с возможностью рецидивирования.
Сперматоцитная семинома:
Сперматоцитная семинома является редкой опухолью, она составляет 3-7% всех семином. Впервые была описана в 1946 г. Массоном. В свое время он утверждал, что типичная семинома происходит из недифференцированных герминогенных клеток, а Сперматоцитная семинома развивается из более зрелых клеток, участвующих в сперматогенезе, и поэтому является наиболее дифференцированной опухолью среди герминогенных новообразований.
Как правило, Сперматоцитная семинома является "чистой" опухолью, однако изредка встречается опухоль с саркоматоидной дифференцировкой. Развивается сперматоцитная семинома у мужчин старше 50 лет, протекает бессимптомно и сопровождается только увеличением размеров яичка. В 10% случаев опухоль бывает билатеральной в отличие от типичной семиномы яичка. Среди 150 имеющихся в мировой литературе наблюдений сперматоцитной семиномы только у одного больного зарегистрированы метастазы, а у 9 - саркоматоидная дифференцировка (5 из них умерли от метастазов). Эта опухоль не ассоциируется с крипторхизмом и ИГН.
Макроскопическое исследование:
Размеры опухоли могут варьировать от 3 до 15 см. На разрезе сперматоцитная семинома желто-серого цвета, мягко-эластической консистенции, отечная, с наличием кист и кровоизлияний, хорошо контурируется на фоне непораженной ткани яичка. В наблюдениях с саркоматоидной дифференцировкой опухоль имеет солидное строение, плотную консистенцию и темно-серый цвет.
Микроскопическое исследование:
При сперматоцитной семиноме наблюдается диффузная пролиферация полиморфных клеток трех типов. Опухоль часто распространяется внутрь семенных канальцев. Отсутствует выраженная фиброваскулярная строма, лимфоидно-клеточная инфильтрация и гранулематозная реакция не характерны. Гигантские клетки (50-100 мкм в диаметре) имеют несколько ядер и эозинофильную цитоплазму. Ядра их со спиралевидным хроматином, напоминают хроматин сперматоцитов первого порядка в мейозе.
Клетки средних размеров (10-20 мкм) содержат круглые ядра с нежно-зернистым (реже спиралевидным) хроматином и эозинофильную цитоплазму. В мелких лимфоцитоподобных клетках (6-8 мкм) визуализируется гиперхромное ядро, окруженное полоской эозинофильной цитоплазмы. Характерный рисунок хроматина в ядрах больших и промежуточных клеток отличает сперматоцитную семиному от классической семиномы. Могут встречаться многочисленные митозы. В цитоплазме клеток опухоли отсутствует гликоген.
Иммуногистохимическое исследование:
Проведение ИГХ-реакций для обнаружения экспрессии в клетках сперматоцитной семиномы, FLAP, HCG, AFP и промежуточных филаментов дает отрицательные результаты. Хотя сперматоцитная семинома не похожа ни на одну из герминогенных опухолей яичка, ее иногда следует дифференцировать с высокодифференцированной саркомой, например, с фибросаркомой или рабдомиосаркомой или с низкодифференцированной саркомой. В отличие от классической семиномы, злокачественной лимфомы и эмбрионального рака для сперматоцитной семиномы характерны три типа клеток, отсутствие гликогена в цитоплазме клеток при проведении PAS-окрашивания, отсутствие экспрессии PLAP и позднее развитие (после 50 лет).
Наличие саркоматоидной дифференцировки в сперматоцитной семиноме делает ее высокоагрессивной. Этот тип сперматоцитной семиномы резистентен к химиотерапии. При сперматоцитной семиноме показана радикальная орхиэктомия, необязательно с ретроперитонеальной лимфаденэктомией.
Классификация TNM
Т - первичная опухоль. Классифицируется только после орхиэктомии. До операции применяется символ Тх.
Послеоперационная классификация (постгистологическая) учитывает степень инвазии (РТ):
pTis - внутритубулярная карцинома (преинвазивный рак);
рТ1 - опухоль ограничена телом яичка, включая сеть;
рТ2 - опухоль распространяется на белочную оболочку или придаток;
рТЗ - опухоль распространяется на семенной канатик;
рТ4 - опухоль распространяется на мошонку;
рТх - недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
N - регионарные лимфатические узлы:
N0 - нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов;
N1 - метастазы в одном лимфатическом узле до 2 см в наибольшем измерении;
N2 - метастазы в одном или нескольких лимфоузлах размером до 5 см в наибольшем измерении;
N3 - метастазы в лимфатических узлах размером более 5 см в наибольшем измерении;
М - отдаленные метастазы:
МО - нет признаков отдаленных метастазов;
Ml - наличие отдаленных метастазов;
Мх - недостаточно данных для определения отдаленных метастазов.
Лечение семиномы (опухолей яичка):
Лечение опухолей яичка должно быть основано на детальном клиническом обследовании и тщательном гистологическом изучении срезов удаленного препарата. Учитывая различные гистологические варианты опухолей яичка, адекватная терапия вырабатывается строго индивидуально.
Первый этап лечения всех операбельных опухолей - хирургический (в объеме орхифуникулэктомии). При злокачественных опухолях яичка (семинома, рак) производят расширенную операцию - орхэктомию с удалением забрюшинных лимфатических узлов.
Операцию производят в два этапа: I этап - удаление яичка, II этап - удаление забрюшинных лимфатических узлов. Дальнейшее успешное лечение зависит от гистологического варианта опухоли. Так, при семиномах, наиболее чувствительных к химиолучевому лечению, операция Шевассю-Грегуара не показана. Достаточно либо лучевого воздействия на пахово-подвздошные лимфатические узлы, либо адьювантных курсов химиотерапии каждые 3-4 месяца в течение 2 лет.
Тройными препаратами являются сарколизин по 50 мг внутрь (или внутривенно) один раз в неделю до суммарной дозы 200-250 мг или циклофосфан по 400 мг внутривенно (или внутримышечно) через день до суммарной дозы 6-8 г. При несеминомых опухолях указанная химиотерапия малоэффективна.
У больных с несеминомными герминогенными опухолями без отдаленных метастазов после орхифуникулэктомии должна производиться забрюшинная лимфаденэктомия от уровня ворот почек до подвздошных сосудов (операция Шевассю-Грегуара), Во II-IV ст. семиномных опухолей яичка проводится химиолучевое лечение. При одиночных метастазах предпочтение отдается лучевой терапии, при множественных - химиотерапии. В случае выраженного эффекта от лечения, но при наличии остаточной забрюшинной опухоли целесообразно произвести хирургическое ее удаление, а в послеоперационном периоде продолжить химиотерапию.
При малой эффективности сарколизина и циклофосфана необходимо применять комбинацию нескольких препаратов, в частности винбластина, блеомицина, цисплатина. Лечение семином зависит от стадии процесса.
1 (первая) стадия:
1 стадия - наличие опухоли только в яичке. На этой стадии болезни важнейшее значение имеет не только отсутствие клинических данных о наличии метастазов, но и нормализация уровня ХГ после выполнения ОФЭ. Стандартной тактикой на этой стадии заболевания считается проведение профилактической лучевой терапии на паховые лимфоузлы со стороны поражения и забрюшинные лимфоузлы в суммарной дозе 30г. Дополнительное облучение медиастинальных лимфоузлов и надключичной области не улучшает отдаленные результаты лечения и не используется в настоящее время. При проведении профилактической лучевой терапии прогрессирование заболевания наблюдается у 5% больных, которым необходимо проведение комбинированной химиотерапии с включением препаратов платины.
2 (вторая) стадия:
2 стадия - наличие метастазов в забрюшинных лимфоузлах.
В этом случае тактика лечения зависит от размеров метастазов. При наличии метастазов менее 5 см в наибольшем измерении предпочтительнее проведение лучевой терапии на пахово-подвздошные лимфоузлы со стороны опухоли яичка и забрюшинное пространство до суммарной очаговой дозы 36-40 г. После проведения такого лечения частота рецидивов составляет около 5%, а 5-летняя выживаемость - 90-97%.
При метастазах более 5 см (стадия ПС) эффективность лучевой терапии значительно снижается и частота рецидивов составляет 15-25%. Таким больным предпочтительнее назначение химиотерапии, более детальное описание которой приводится ниже.
3 (третья) стадия:
3 стадия - наличие метастазов в лимфоузлах выше диафрагмы и/или в висцеральных органах. При таком распространении болезни, как и при наличии массивных метастазов только в забрюшинных лимфоузлах (стадия ПС), целесообразно проведение индукционной химиотерапии. Наиболее эффективными режимами для лечения семиномы являются комбинации ЕР и ВЕР. На этапе индукции проводят не менее 4 курсов лечения каждые 3 недели. Частота полных регрессий при этом составляет 70-85%. У части больных, особенно с наличием крупных метастазов более 10 см, наблюдаются остаточные опухолевые массы.
Хирургическое удаление их показало, что только у 10-15% пациентов остаточная опухоль содержит жизнеспособные клетки семиномы, в остальных случаях выявляются лишь фиброзно-некротические ткани как следствие проведенной химиотерапии, которые в дальнейшем подвергаются рассасыванию. В связи с этим в настоящее время при достижении частичной регрессии после проведенной индукционной химиотерапии считается целесообразным наблюдение больного, а лучевую терапию на зоны оставшихся проявлений болезни проводят только в случае увеличения их размеров и/или появления маркеров.
Срок наблюдения больных семиномой должен составлять не менее 5 лет, так как при этом заболевании в 5-10% случаев наблюдаются поздние рецидивы. Прогноз при семиномах I-II ст. после радикального лечения благоприятный (90-94% 5-летней выживаемости), не семиномные опухоли в прогностическом отношении значительно хуже (20-40% 5-летней выживаемости).
