Рак вульвы - относительно редко встречающаяся опухоль. В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женских половых органов рак вульвы составляет от 3 до 8% и занимает четвертое место. В США рак вульвы составляет около 4% от всех случаев рака женской репродуктивной сферы и 0,6% от всех случаев рака у женщин. Средний возраст больных раком вульвы к моменту выявления заболевания составляет 68 лет. У девочек и женщин репродуктивного возраста рак вульвы наблюдается очень редко. По мере старения, особенно у лиц старше 70 лет, вероятность его развития увеличивается, а у лиц старше 85 лет почти достигает уровня заболеваемости раком шейки и тела матки. Таким образом, рак вульвы - болезнь женщин пожилого и старческого возраста. Клинически наиболее значимыми гистологическими формами являются злокачественные новообразования, развивающиеся из покровного плоского эпителия наружных половых органов. Плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки наблюдается у 90% больных злокачественными опухолями вульвы. Другие типы опухолей вульвы включают злокачественные опухоли эпителиального происхождения (изменения плоского эпителия - базально-клеточный рак; изменения железистого эпителия - экстрамамиллярный рак Педжета, рак бартолиновой железы, рак из эктопической ткани молочной железы, рак потовых желез, другие аденокарциномы); злокачественные опухоли мягких тканей (рабдомиосаркома, агрессивная ангиомиксома, лейомиосаркома, выбухающая дерматофибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, эпителиоидная саркома, злокачественная шваннома, злокачественная гемангиоэндотелиома, саркома Капоши, гемангиоперицитома, липосаркома, альвеолярная саркома мягких тканей); другие злокачественные опухоли (меланома, гемобластозы, опухоль желточного мешка, опухоль из клеток Меркеля, метастатические опухоли). Первичным источником метастатических опухолей чаще всего является плоскоклеточный рак шейки матки, далее - рак эндометрия, мочевого пузыря и уретры. Реже возможны метастазы в вульву рака влагалища, молочных желез, яичников, почек, меланомы кожи, хориокарциномы, рака легкого, лимфомы.
Этиология и патогенез рака вульвы
Этиология и патогенез рака вульвы изучены недостаточно. Развитие заболевания чаще индуцируется гормональной перестройкой, происходящей в организме женщины в климактерическом и постменопаузальном периодах. Этиологическая классификация плоскоклеточного рака вульвы включает в себя по крайней мере две группы: меньшая - базалиоидные и бородавчатые опухоли, индуцированные папилломавирусами человека (HPV), и большая - плоскоклеточный рак, этиология которого неизвестна.
Факторы риска
Факторы риска: возраст - 3/4 пациенток старше 50 лет, 2/3 пациенток старше 70 лет; хроническое инфицирование HPV, HIV; склерозирующий лишай; меланома или атипичные невусы на коже вне вульвы; низкий социально-экономический статус; интраэпителиальная неоплазия (VIN); рак гениталий другой локализации; ожирение; артериальная гипертензия; сахарный диабет; частая смена половых партнеров; курение.
Метастазирование рака вульвы
Частое и быстрое метастазирование рака вульвы обусловлено богато развитой лимфатической сетью, которая охватывает всю вульву и отводит лимфу в первую очередь в паховые, бедренные (глубокие паховые) и подвздошные лимфатические узлы. Отток лимфы из задних отделов вульвы происходит в паховые лимфатические узлы, расположенные на стороне локализации опухоли, из передних отделов отток происходит в те же лимфатические узлы и, кроме того, через пресимфизиальное сплетение в паховые лимфатические узлы, находящиеся на противоположной стороне. Отток лимфы из клитора через надлобковые и подлобковые лимфатические сосуды - во внутритазовые узлы, расположенные с обеих сторон.
Ведущим признаком клинической агрессии опухоли является наличие ее метастазов. Крайне злокачественным течением характеризуются опухоли клитора в тех случаях, когда нарушается этапность лимфогенного метастазирования. Частота метастазирования рака вульвы в лимфатические узлы пахово-бедренного коллектора у операбельных больных составляет 30-50%, на первом этапе поражаются поверхностные паховые лимфатические узлы, на втором - глубокие, расположенные вокруг магистральных бедренных сосудов. Особое клиническое значение имеет метастазирование в проксимальную группу глубоких паховых (бедренных) лимфатических узлов (Клоке-Розенмюллера-Пирогова), вслед за которыми метастазы появляются в подвздошных и запирательных лимфатических узлах. Из подвздошных лимфатических узлов поражаются наружные подвздошные. Ситуация становится фатальной при метастазах в поясничных лимфатических узлах.
Частота регионарных метастазов зависит от величины первичной опухоли: при размерах до 2 см метастазы обнаруживаются в 25- 33% наблюдений; 2-3 см - 60-68%; 4-7 см - более 90%. По мере увеличения глубины инвазии опухоли частота регионарных метастазов увеличивается. При раке клитора у 10-30% больных могут наблюдаться изолированные метастазы опухоли в подвздошных лимфатических узлах при интактных лимфатических узлах пахово-бедренного коллектора. Метастазирование бывает перекрестным, т.е. контралатеральным по отношению к локализации опухоли. Гематогенные метастазы при раке вульвы наблюдаются, как правило, при наличии метастазов в подвздошных, парааортальных и паракавальных лимфатических узлах.
Регионарными при раке вульвы являются паховые и бедренные (глубокие паховые) лимфатические узлы.
Клиническая классификация по системе TNM (2003)
Первичная опухоль (Т)
Тх - недостаточно данных для оценки первичной опухоли
ТО - первичная опухоль не определяется
Tis - рак in situ (преинвазивная карцинома)
Т1 - опухоль ограничена вульвой и/или промежностью, менее2 см в наибольшем измерении
Т1а - глубина инвазии стромы менее1 мм
T1b - глубина инвазии стромы более1 мм
Т2 - опухоль ограничена вульвой и/или промежностью, более2 см в наибольшем измерении
ТЗ - опухоль любого размера, распространяющаяся на нижнюю часть уретры и/или влагалище, или анальное кольцо
Т4 - опухоль любого размера, распространяющаяся на любую из следующих структур: слизистую оболочку верхней части мочеиспускательного канала и/или мочевого пузыря, и/или прямой кишки, и/или опухоль фиксирована к костям таза
Состояние регионарных лимфатических узлов (N)
Nx - недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов
N0 - нет метастазов в регионарных лимфатических узлах
N1 - метастазы в регионарных лимфатических узлах с одной стороны
N2 - метастазы в регионарных лимфатических узлах с двух сторон
Отдаленные метастазы (М)
Мх - недостаточно данных для определения отдаленных метастазов
МО - нет отдаленных метастазов
Ml- отдаленные метастазы (включая метастазы в тазовых лимфатических узлах)
М1а - метастазы в тазовых лимфатических узлах
Мlb - другие отдаленные метастазы
Группировка по стадиям
Стадия 0 Tis N0
Стадия IA Т1а N0
Стадия IB Tib N0
Стадия II Т2 N0
Стадия III Tl, Т2 N1
ТЗ N0, N1
Стадия IVA Т1.Т2, ТЗ N2
Т4 любая N
Стадия IVB любая Т любая N
Клиника рака вульвы
Частыми симптомами являются раздражение или зуд вульвы, наличие опухоли, незаживающей язвы и боли в области вульвы, носящие длительный рецидивирующий и упорный характер. Около половины больных раком вульвы жалуются на постоянный и усиливающийся зуд в этой области. Реже первыми проявлениями заболевания служат кровянистые или гнойные выделения, увеличение паховых лимфатических узлов. Клинические проявления рака вульвы зависят от фона, на котором развивалось заболевание. Если раку вульвы не предшествовали неопухолевые дистрофические процессы, то на ранних стадиях симптомы заболевания выражены слабо: сначала возникает дискомфорт (зуд, жжение), а затем образуется небольшая язва. По мере прогрессирования заболевания выраженность симптомов усиливается. При инфильтрации подлежащих тканей появляются боли в области промежности, рези и жжение при мочеиспускании, особенно когда имеется инфильтрация наружного отверстия мочеиспускательного канала. Образование опухоли значительных размеров приводит к появлению обильных •зловонных выделений, может возникнуть кровотечение. При развитии рака вульвы на фоне неопухолевых дистрофических процессов ведущим симптомом является зуд, который имеет приступообразный характер и усиливается ночью.
МО МО МО МО МО МО МО МО Ml
Первые симптомы рака вульвы напрямую зависят от локализации опухоли и формы ее роста. Наиболее частая локализация - на больших половых губах. Далее по частоте поражения следуют малые половые губы. Значительно реже первичной локализацией являются клитор, уретра и промежность. Характерными для рака вульвы формами роста являются экзо- и эндофитные опухоли, язвенные новообразования. Значительно реже наблюдаются опухоли, которые обладают инфильтративным ростом с отечным компонентом и крайне агрессивным клиническим течением. Возможно возникновение отдаленных гематогенных метастазов в легких, печени, костях. В подавляющем большинстве случаев диагностируют местно-распространенные формы плоскоклеточного рака вульвы.
Диагностика рака вульвы
Проводятся гинекологический осмотр, простая и расширенная вульвоскопия, применяются цитологический, морфологический (биопсия опухоли и пункционная биопсия паховых лимфатических узлов), бактериоскопический и бактериологический методы исследования.
Для уточнения степени распространения опухоли применяют рентгенологическое исследование грудной клетки (выявление метастазов в легких) и ультразвуковые методы (оценка состояния лимфатических узлов). По показаниям используются уретро- и цистоскопия, экскреторная урография, радионуклидное исследование почек, ректороманоскопия, компьютерная томография, радионуклидная лимфография. При необходимости выполняют биопсию слизистой оболочки мочевого пузыря и/или прямой кишки.
Лечение рака вульвы
Общими принципами тактики ведения больных раком вульвы являются: хирургическое лечение при I стадии заболевания, комбинированное (хирургическое и лучевое) при II и III стадиях, индивидуальный подход (сочетание лучевого, лекарственного и хирургического методов лечения) при IV стадии и рецидивах заболевания. Только при абсолютных противопоказаниях к хирургическому вмешательству лучевая терапия может применяться как самостоятельный метод лечения в сочетании с химиотерапией или без нее. Методом выбора лучевого лечения в настоящее время единодушно признается терапия быстрыми электронами с энергией излучения 10-15 МэВ, которая может проводиться при любой степени распространения процесса (Т1-Т4). При терапии электронами применяется среднее фракционирование (РОД на ложе опухоли 3 Гр, СОД - 50-60 Гр). Критериями прекращения лечения является клиническая картина вульвита или полной регрессии опухоли. Вульвит купируется в течение 1-2 нед. после чего лечение продолжается. Доза 60 Гр является максимальной для тканей вульвы. При отсутствии источников, генерирующих быстрые электроны (линейный ускоритель электронов, бетатрон), лучевое лечение проводится на гамма-терапевтических установках. Дистанционная лучевая терапия осуществляется на установках «Рокус» Со-60, «Агат-Р», «Агат-С», внутриполостное лечение - на аппаратах «Селектрон», «Агат-ВУ». Облучается первичная опухоль с окружающими тканями (РОД - 2,5-3 Гр, СОД - 30-35 Гр), после чего лучевая терапия может быть дополнена внутритканевой гамма-терапией или близкофокуснойрентгенотерапией. Оптимальная поглощенная доза для внутритканевой гамма-терапии составляет 60-70 Гр. В случаях распространения опухолевого процесса на влагалище или уретру (ТЗ) дистанционная гамма-терапия (ДГТ) дополняется внутриполостной гамма-терапией (ВПГТ), СОД - 40-60 Гр. Лучевое лечение при всех стадиях рака вульвы недостаточно эффективно. Показатели общей 5-летней выживаемости составляют 29% при сочетанной лучевой терапии, 39% - при терапии электронами.
Стадия 0 рака вульвы
Выбор метода лечения зависит от распространения процесса.
Методы выбора:
1. Широкое локальное иссечение, лечение лазером или их комбинация.
2. Вульвэктомия с пересадкой лоскута ткани или без него.
3. «Фторурацил» 5% крем (положительный результат в 50-60%).
4. Фотодинамическая терапия.
После вульвэктомия 5-летняя выживаемость составляет практически 100%, но рак вульвы на данной стадии диагностируют редко.
Стадия I рака вульвы
Методы выбора:
1. При микроинвазивном раке (инвазия до 1 мм), не связанного с VIN 3, показано широкое (5-10 мм) иссечение. При всех других вариантах рака вульвы I стадии (при клинически неопределяемых лимфатических узлах и отсутствии диффузной VIN 3) должно быть выполнено радикальное локальное иссечение с односторонней лимфаденэктомией на стороне опухоли.
2. Вульвэктомия с двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомией. Односторонняя паховая лимфаденэктомия является методом выбора при ранних формах рака вульвы. При наличии медицинских противопоказаний к проведению паховой лимфаденэктомии альтернативным методом лечения является облучение паховой области при клинически негативных лимфатических узлах (N0) (РОД - 2,5-3 Гр, СОД - 35-40 Гр).
3. При наличии противопоказаний к проведению радикальной вульвэктомии из-за локализации или распространения рака вульвы проводят сочетанную лучевую терапию. При терапии быстрыми электронами: РОД на ложе опухоли составляет 3 Гр, СОД - 50-60 Гр. При отсутствии такой возможности проводится сочетанная лучевая терапия: на первичный очаг - до СОД - 60-65 Гр, на регионарные зоны - до СОД - 40 Гр.
Вульвэктомия с двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомией обеспечивает 5-летнюю выживаемость до 90%.
Стадия II рака вульвы
Вульвэктомия с двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомией является стандартным методом лечения.
Методы выбора:
1. Вульвэктомия с двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомией. Лучевая терапия на паховые лимфатические узлы при N0 клинической стадии является альтернативой паховой лимфаденэктомии при лечении тех женщин, у которых имеются медицинские противопоказания к выполнению паховой лимфаденэктомии (РОД - 2,5-3 Гр, СОД - 35-40 Гр).
2. Больным, которым невозможно произвести вульвэктомию с пахово-бедренной лимфаденэктомией из-за локализации или распространения опухолевого процесса и сопутствующей патологии, показана радикальная лучевая терапия. Облучение в оптимальном варианте проводится быстрыми электронами с энергией 10-15 МэВ, РОД на ложе опухоли - 2,5-3 Гр, СОД - 50-60 Гр. При отсутствии электронной терапии проводится ДГТ: на первичный очаг - до СОД - 60-65 Гр, на регионарные зоны - до СОД - 40 Гр (при N0), при N1-2 может быть продолжена до максимально переносимой дозы уменьшенным полем (максимальная СОД - 60 Гр).
Пятилетняя выживаемость достигает 80-90% в зависимости от размера первичной опухоли.
Стадия III рака вульвы
Вульвэктомия с пахово-бедренной лимфаденэктомией является стандартным методом лечения.
Методы выбора:
1. Вульвэктомия с пахово-бедренной лимфаденэктомией проводится после лучевой терапии на область вульвы при большом первичном поражении. Локальная адъювантная лучевая терапия в дозе 45-50 Гр показана при стромальной инвазии опухоли более 5 мм, особенно при поражении лимфатических узлов. Облучение таза (с включением подвздошных и обтураторных лимфатических узлов) и паховых областей проводят при наличии более двух метастазов в паховых лимфатических узлах: РОД - 2 Гр на каждую сторону ежедневно до СОД - 35-40 Гр.
2. Предоперационную лучевую терапию проводят в отдельных случаях для увеличения операбельности опухоли и для уменьшения объема оперативного вмешательства. Эффективным является сочетание предоперационной лучевой терапии в дозе до 55 Гр, разделенной на 2 курса, которые проводят с интервалом 2 нед. и химиотерапии, проводимой в начале каждого курса по схеме митомицин-С (15 мг/м2 в 1-й день) и 5-фторурацил (750 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней). В случаях распространения опухолевого процесса на влагалище или уретру (ТЗ) дистанционная гамма-терапия дополняется предоперационной внутриполостной гамма-терапией, которая осуществляется эндовагинально (аппарат типа «АГАТ-В», РОД на поверхность слизистой оболочки 5-7 Гр, ритм облучения 1-2 раза в неделю, СОД - 45-60 Гр) либо эндоуретрально в аналогичном режиме.
3. При противопоказаниях к проведению вульвэктомии с пахово-бедренной лимфаденэктомией единственным методом лечения служит сочетанная лучевая терапия. Лучевую терапию можно сочетать с химиотерапией по схеме 5-фторурацил или 5-фторурацил с цисплатином. Четыре курса химиотерапии и последующая лучевая терапия приводят к полному положительному ответу в 53-89% случаев первично неоперабельной опухоли, и при необходимости экзентеративной хирургии СОД должна составлять 54-65 Гр.
Поскольку наиболее частой морфологической формой рака вульвы является плоско клеточный рак, то для системной химиотерапии применимы все препараты, используемые при лечении рака шейки матки.
Пятилетняя выживаемость при одностороннем единичном поражении лимфатических узлов составляет 70%, снижаясь до 30% при наличии более трех метастатических лимфатических узлов с одной стороны.
Стадия IV рака вульвы
Наиболее трудной задачей является лечение больных раком вульвы IV стадии. Распространение опухоли определяет выполнение сверхрадикальных операций либо проведение химиолучевой терапии с паллиативными хирургическими вмешательствами.
Методы выбора:
1. Расширенная вульвэктомия с тазовой экзентерацией.
2. При значительном местном распространении процесса - хирургическое лечение в сочетании с предоперационной лучевой терапией. При стромальной инвазии опухоли более 5 мм показана локальная адъювантная лучевая терапия в дозе 45-50 Гр, особенно при поражении лимфатических узлов. Облучение таза и паховых областей проводят в том случае, если поражено более двух паховых лимфатических узлов.
3. Облучение больших первичных опухолей дает возможность проведения радикальной операции. Эффективна лучевая терапия в дозе 55 Гр, которая сочетается с химиотерапией. Облучение начинается через 10 дней после химиотерапии 5-фторурацилом (1 г/м2 в сутки в/в с 1-го по 5-й день) или 5-фторурацилом (1 г/м2 в/в с 1-го по 5-й день) с цисплатином (100 мг/м2 в/в в 1-й день).
4. При противопоказаниях к выполнению расширенной вульвэктомии радикальная лучевая терапия является методом выбора. Возможно ее проведение в сочетании с химиотерапией 5-фторурацилом или 5-фторурацилом (1 г/м2 в/в с 1-го по 5-й день) с цисплатином (100 мг/м2 в/в в 1-й день). Лучевые осложнения в виде позднего фиброза, атрофии, телеангиэктазии и некроза могут быть минимизированы, если фракционировать лучевую терапию. Общая доза составляет 54-65 Гр.
Отдаленные результаты лечения остаются неудовлетворительными и не превышают 10-20%.
Факторы прогноза при раке вульвы
Факторами прогноза для лимфогенного метастазирования являются клиническая оценка лимфатических узлов, возраст больной, степень дифференцировки опухоли, стадия заболевания, первичный размер и локализация опухоли, глубина стромальной инвазии, наличие раковых эмболов в просветах лимфатических и кровеносных сосудов, преобладание анеуплоидных клеток. Риск метастазирования в лимфатические узлы практически равен нулю при глубине стромальной инвазии опухоли менее 2 мм, 20% - более 2 мм и около 40% - более 4 мм. При поражении лимфатических узлов общая выживаемость приближается к 50-60%. Определенное прогностическое значение имеет гистологическое строение опухоли. Более благоприятное клиническое течение наблюдается при плоскоклеточном ороговевающем раке, у больных плоскоклеточным неороговевающим раком метастазы в регионарных лимфатических узлах встречаются в 1,5 раза чаще.
Рецидивы рака вульвы
Рецидивы рака вульвы могут быть локальными, регионарными или локально-регионарными. Частота их возникновения зависит от стадии заболевания, глубины инвазии и, что наиболее важно, поражения регионарных лимфатических узлов. Частота рецидивов при плоскоклеточном раке составляет 15-40%. Прогноз при рецидиве рака вульвы зависит от локализации поражения и сроков возникновения. Лечение эффективно только при изолированном рецидиве в области вульвы без поражения лимфатических узлов. Стойкое излечение при рецидивах в области вульвы наблюдается в 40-80% случаев. При возникновении позднего локального рецидива (через 2 года и более) после проведения первичного комбинированного лечения (лучевой терапии + операции) 5-летняя выживаемость составляет более 50%.
Причинами возникновения рецидива являются нерадикальная резекция опухоли (ближе 1 см от ее края) - 50%, глубокая инвазия и большой размер опухоли. Тактика лечения при рецидиве рака вульвы индивидуальна: если возможно, то выполняют радикальную резекцию, в остальных случаях - комбинированное или комплексное лечение. У больных с метастазами в паховых лимфатических узлах, особенно множественными, двусторонними, с прорастанием в окружающие ткани, велика вероятность рецидива заболевания с поражением подвздошных или тазовых лимфатических узлов и внутренних органов. Прогноз у больных с регионарным или системным рецидивом заболевания неблагоприятный. Метастазы в лимфатических узлах не позволяют выполнить радикальную резекцию, лучевая терапия при больших рецидивных опухолях бесперспективна, а эффективные схемы химиотерапии отсутствуют. Незначительному числу больных с поражением подвздошных лимфатических узлов можно провести радикальную лимфаденэктомию с последующей лучевой терапией.
Методы выбора:
1. Широкое локальное иссечение с лучевой терапией или без нее при локальных рецидивах.
2. Расширенная вульвэктомия с тазовой экзентерацией.
3. Химиолучевое лечение с хирургическим лечением или без него.
4. Проведение нестандартной химиотерапии или других видов системного лечения. В гинекологическом отделении РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в настоящее время химиотерапия проводится по схеме: цисплатин 80 мг/м2 в/в в 1-й день, 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в в 1, 3, 5, 8-й дни, блеомицин 15 мг в/в в 1, 3, 5, 8-й дни, циклофосфан 400 мг в/в в 1, 3, 5, 8-й дни. Эта схема применяется с положительным эффектом и при первично-распространенной опухоли.
Профилактика рака вульвы
Несмотря на то что рак вульвы относится к визуально выявляемым заболеваниям, значительное число больных обращается к врачу при наличии распространенного процесса. С одной стороны, это обусловлено анатомическими особенностями наружных половых органов, имеющих обильно развитую кровеносную и лимфатическую сети, выраженной пролиферативной активностью нлоскоклеточного рака и его ранним метастазированием в регионарные зоны, с другой - отсутствием патогенетически обоснованной профилактики и эффективного лечения нейродистрофических процессов. Это связано и с тем, что больные данной категории - женщины пожилого и старческого возраста, которые давно не обращались к врачу и проводили самолечение. Другая причина связана с врачебными ошибками, заключающимися в том, что больным в течение длительного времени необоснованно не проводили биопсию опухоли и ограничивались противовоспалительным лечением. С этих позиций правильная оценка анамнеза, клинической симптоматики и рациональное построение диагностического процесса могут способствовать своевременному распознаванию рака этой локализации.
В настоящее время существуют три основных пути улучшения результатов лечения: первичная и вторичная профилактика, ранняя диагностика и адекватное лечение.
Согласно патогенетическим механизмам развития рака вульвы, первичная профилактика должна быть направлена на предупреждение инфекций, передающихся половым путем, устранение обменноэндокринных нарушений и т.д.
К мерам вторичной профилактики можно отнести:
• лечение нейродистрофических процессов (лейкоплакии и крауроза), которое не следует начинать без гистологического уточнения диагноза;
• лечение плоскоклеточной гиперплазии (гипертрофические и бородавчатые формы) должно быть предпочтительно хирургическим, с применением криодеструкции или С02-лазера;
• консервативное медикаментозное лечение нейродистрофических заболеваний при отсутствии эффекта не должно проводиться более полугода. В этих случаях следует обсудить вопрос о хирургическом лечении;
• у больных нейродистрофическими заболеваниями при гистологическом исследовании с высокой частотой выявляют дисплазию и преинвазивный рак вульвы. Хирургическое лечение дисплазии и рака in situ - наиболее эффективный путь предупреждения инвазивного рака вульвы;
• расширение показаний к хирургическому лечению при дисплазиях вульвы;
• разработка методик щадящих органосохраняющих операций и криодеструкции или лазерной деструкции у больных молодого возраста с дисплазией или преинвазивным раком вульвы, что способствует сексуальной реабилитации женщин.
