Рентгенологический метод исследования при миеломатозе представляется ведущим.

После обнаружения деструктивных изменений в костях скелета возникает необходимость в проведении лабораторных, биохимических и цитологических исследований для подтверждения предположительного диагноза. Необходимо отметить, что в литературе имеются указания на возможность течения миеломной болезни без костных изменений.

В единичных случаях (по данным литературы) поражение скелета не фиксировалось, что подтверждалось патолого-анатомическими исследованиями ( Lichtenstein. Jafle. 1947; Heiser. Schwarzman. 1952).

При миеломной болезни чаще всего поражаются плоские кости (череп, ребра, лопатки, грудина, ключица, кости таза) и позвоночник. Реже выявляются изменения в длинных трубчатых костях, в костях лицевого черепа и мелких трубчатых костях, (кисть, стопа). Обычно поражаются одновременно несколько костей, что очень характерно для данного страдания.

Наиболее типичные клинико-рентгенологические варианты миеломной болезни.

С. А. Рейнберг различает три клинико-рентгенологических типа:

- множественно-очаговый;

- диффузно - поротический;


- изолированный.

А. А. Лемберг рентгенологические изменения при миеломной болезни делит на 6 основных групп:

- очаговые;

- узловатые;

- остеолитические;

- сетчатые;

- остепоротические;

- смешанные.

Г.И. Володина выделяет следующие рентгенологические варианты изменений костей при миеломатозе:

- очаговый;

- остеопоротический;

- мелкоячеистый;

- смешанный.

Трудности диагностики множественной миеломы, дебютировавшей синдромом ОПН

Множественная миелома (ММ) - злокачественное новообразование из клональных плазматических клеток, относящееся к B-клеточным лимфоидным опухолям низкой степени злокачественности. Частота ММ достаточно велика и составляет в среднем 3,0-4,0 на 100 000 населения в год [11]. ММ считается «болезнью пожилого возраста»: в среднем встречается только 2% пациентов моложе 40 лет [8, 13], а средний возраст больных составляет 61 год [1, 11]. Диагностика ММ не вызывает затруднений при сочетании костных поражений, анемии, диспротеинемии, повышения СОЭ, поражения почек с развитием почечной недостаточности различной степени, пожилого возраста больного. Могут также наблюдаться гиперкальциемия, периферическая полинейропатия, гипервискозный синдром, повышенная кровоточивость, острые бактериальные инфекции и даже лихорадка, устойчивая к антибактериальной терапии [1]. Однако в общей клинической практике можно выделить группу больных с умеренным мочевым синдромом без значительной анемии и диспротеинемии, не имеющих оссалгического синдрома на начальных этапах наблюдения. Таким пациентам, как правило, ставится диагноз пиело- или гломерулонефрита. Нередкой становится ситуация, когда в отделение гемодиализа для проведения заместительной почечной терапии поступает больной без нефрологического анамнеза с диагнозом ХПН или ОПН неясной этиологии, а при обследовании выявляется ММ [2]. В связи с этим нам хотелось бы, используя конкретное клиническое наблюдение, обсудить диагностическое значение совокупности таких признаков, как ОПН, длительная протеинурия без формирования нефротического синдрома и развитие тяжелого остеопороза.

Больной П. 1965 г. р. наблюдается в МОНИКИ с 29.03.01 г. Считает себя больным с 11.03.01 г. когда после переохлаждения на фоне острой респираторной инфекции впервые появились общая слабость, боли в пояснице, повышение АД, уменьшилось количество мочи. Пациент госпитализирован в терапевтическое отделение ЦРБ Ленинского района Московской области (г. Видное). При поступлении состояние больного тяжелое. Кожные покровы бледные, лицо одутловатое, периферических отеков нет. ЧД 18 в 1 мин. В легких дыхание жесткое, хрипов не слышно. Тоны сердца приглушены, ЧСС 100 в 1 мин. АД 160/110 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень не увеличена. Суточный диурез - 500 мл. При дополнительном обследовании обнаружены: умеренная анемия (гемоглобин 114 г/л, эр. 3,62•10 12 /л), лейкоцитоз (лейкоциты 10,4•10 9 /л), ускорение СОЭ до 66 мм/ч, постепенное повышение уровня азотистых шлаков - мочевина крови от 10,0 до 18,1 ммоль/л, креатинин от 0,13 до 0,87 ммоль/л. Общий белок крови 82 г/л. Удельный вес мочи низкий - 1005. Суточная протеинурия 2,53 г. Мочевой осадок скудный. Белка Бенс-Джонса в моче не найдено. Рентгенография поясничного отдела позвоночника выявила только признаки остеохондроза. Патологических изменений в костях черепа и грудной клетки не обнаружено. Глазное дно: калибр сосудов сетчатки - в пределах нормы. ЭКГ: синусовый ритм, нормальное положение ЭОС. Диагностирован острый гломерулонефрит, ОПН. Лечение (эуфиллин, лазикс, эналаприл, верапамил) эффекта не дало, продолжала нарастать почечная недостаточность. 29.03.01 г. уровень креатинина плазмы составил 1,16 ммоль/л, Na 128 ммоль/л, K 5,24 ммоль/л, Ca 1,01 ммоль/л, гемоглобин 106 г/л. Диурез 500 мл в сутки. Для проведения заместительной почечной терапии больной был переведен в МОНИКИ.

При поступлении в МОНИКИ отмечено усиление гипергидратации - голени и стопы пастозны, в легких дыхание жесткое, печень на 2-3 см выступает из-под края реберной дуги. Суточный диурез 1450 мл. 30.03.01 г. в правую подключичную вену имплантирован двухпросветный катетер и начато лечение гемодиализом.

04.04.01 г. диурез составил 2300 мл, АД 140/90 мм рт. ст. креатинин крови 0,78 ммоль/л, Na 130 ммоль/л, K 4,89 ммоль/л, Ca 1,18 ммоль/л, гемоглобин 108 г/л, лейкоциты 5,7•10 9 /л. Данные биохимического исследования крови 6.04.01 г. билирубин 7 мкмоль/л, холестерин 5,3 ммоль/л, общий белок 85 г/л, альбумин 44 г/л, тимоловая проба 1,3, АЛТ 48 ед./л, АСТ 56 ед./л, холинэстераза 7057 ед./л, щелочная фосфатаза 156 ед./л, ГГТП 40 ед./л. Анализ крови: гемоглобин 112 г/л, эритроциты 3,9•10 12 /л, ЦП 0,86, лейкоциты 10,8•10 9 /л, п. 2, сегм. 81, лимф. 12, мон. 5, СОЭ 42 мм/ч. Общий анализ мочи: цвет светло-желтый, прозрачность полная, белок 0,444 г/л, глюкоза отсутствует, эпителий - небольшое количество, лейкоциты 20-22-25 в поле зрения, эритроциты 1-2-3 в поле зрения, цилиндры гиалиновые единичные, зернистые единичные. УЗИ почек 4.04.01 г. контуры почек ровные, структура сохранена. Чашечно-лоханочная система не расширена.

Проведено лечение: 2 сеанса гемодиализа, метилпреднизолон в/в капельно по 500 мг в течение 3 дней, преднизолон орально 60 мг/сут, клексан 60 мг п/к 1 раз в день, курантил 75 мг 3 раза в день, финоптин 40 мг 3 раза в день. На фоне лечения наблюдался рост диуреза и снижение азотемии. В течение недели диурез увеличился до 4600 мл в сутки, уровень креатинина крови снизился до 0,29 ммоль/л. Сохранялась анемия - гемоглобин 98-106 г/л. 12.04.01 г. больной переведен в ЦРБ. Диагноз при выписке: острый гломерулонефрит. ОПН, стадия восстановления диуреза. Рекомендовано постепенное снижение дозы преднизолона на 5 мг в неделю, прием курантила, эналаприла, введение низкомолекулярных гепаринов.

С 2001 по 2005 гг. больной периодически обследовался в поликлинике МОНИКИ: уровень АД был ниже 130/90 мм рт. ст. отеков не наблюдалось в течение 6 месяцев. СКФ (клиренс эндогенного креатинина) возросла с 72 до 132 мл/мин, креатинин плазмы не превышал 0,13 ммоль/л, общий белок сыворотки составлял 67-85 г/л. Протеинурия колебалась от 0,6 до 4,5 г/сут и зависела от дозы преднизолона и ингибиторов АПФ, присоединения интеркуррентных инфекций. Гемоглобин 138-112 г/л, СОЭ 11-40 мм/ч. Пациент постоянно получал преднизолон 10-20 мг/сут, курантил 225 мг/сут и более, энап 15-30 мг/сут. Попытки снижения дозы преднизолона вызывали рост протеинурии.

В 2004 г. у больного впервые появились боли в позвоночнике, которые связали со стероидным остеопорозом. 23.08.04 г. в клинической больнице № 1 МЦ Управления делами Президента РФ выполнена МР-томография поясничного отдела позвоночника. Заключение: учитывая анамнез - длительный прием кортикостероидов, МРТ-картина может соответствовать жировой дегенерации костного мозга позвонков на фоне выраженного остеопороза с множественными компрессионными переломами тел позвонков (рис. 1). Назначены активные метаболиты витамина D, миакальцик. Боли в позвоночнике сохранялись. В марте 2005 г. на фоне травматического воздействия возник перелом крыла подвздошной кости.

Рис. 1. Рис. 1. MP-томография позвоночника больного П. Выраженный остеопороз, компрессионные переломы тел позвонков

В апреле 2005 г. больной был госпитализирован в МОНИКИ для выполнения нефробиопсии и определения дальнейшей тактики лечения. Объективно: состояние средней тяжести. Кожные покровы чистые, бледные. Отеков нет. Периферические лимфоузлы не увеличены. В легких дыхание жесткое, хрипов не слышно. Тоны сердца приглушены, ритмичны. ЧСС 88 в 1 мин, АД 130/90 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Консультация травматолога 28.04.05 г. в анамнезе травма - перелом правой подвздошной кости. Ходит на костылях. На рентгенограмме - консолидирующийся перелом правой подвздошной кости.

04.05.05 г. выполнена биопсия почки. Анализ почечного биоптата производил А.В. Суханов.

Световая микроскопия. Проведены окраски: гематоксилин-эозин, ШИК-реакция, трихром по Массону. В препаратах до 23 клубочков, 3 из них склерозированы тотально по ишемическому типу (рис. 2, а). Сохранившиеся клубочки выглядят слегка увеличенными в размерах, но пролиферативных явлений нет. Капиллярные петли не утолщены. Интерстиций - отмечается легкая фокальная атрофия канальцев и фиброз интерстиция в сопровождении неспецифической инфильтрации преимущественно мононуклеарными клетками. Имеется также один небольшой очаг инфильтрации лимфоидными клетками. Имеется несколько интерстициальных кальцинатов. Канальцы - имеется несколько профилей канальцев с зернистой дистрофией эпителия, отмечаются также микрокальцификаты эпителия нескольких проксимальных канальцев. Артерии и артериолы не изменены (рис. 2, б, в).

Рис. 2. Рис. 2. Нефробиоптат больного П. с множественной миеломой. Световая микроскопия, окраска Г.-Э. а - склерозированный клубочек; б - зернистая дистрофия эпителия канальцев, легкий тубулоинтерстициальный склероз с неспецифической инфильтрацией, кальцинат; в - то же, что и на рис. 2, б, но при большем увеличении

Электронно-микроскопическое исследование. Базальные мембраны капиллярных петель выглядят несколько утолщенными (возможно, результат длительной терапии стероидами). Ишемические явления в отдельных капиллярных петлях. Малые ножки подоцитов сохранены практически на всем протяжении капиллярных петель. Депозитов иммунокомплексного типа нет. Умеренный перигломерулярный фиброз.

Иммунофлюоресценция. IgG - клубочки негативно, резорбционные капли в эпителии отдельных канальцев. IgA - негативно, IgM - негативно, Kappa - негативно, Lambda - негативно.

Заключение. Данных за гломерулонефрит нет. Депозиты кальцинатов в интерстиции. Фокальная атрофия канальцев и фиброз интерстиция. Фокальный тотальный гломерулосклероз.

Комментарии. Изменения по биопсии неспецифичны. Складывается впечатление о первичности тубулоинтерстициальных изменений.

Изучение лабораторных данных выявило умеренную анемию (гемоглобин 106 г/л, эритроциты 3,8•10 12 /л), СОЭ 28 мм/ч. Сохранялась протеинурия 1,46-5,76 г при скудном осадке, уровни креатинина крови, мочевины и СКФ оставались в пределах нормы (креатинин 0,09 ммоль/л, мочевина 4,3 ммоль/л). Проведено лечение: преднизолон 2 таб. с постепенной отменой к 11.05.05 г. курантил по 75 мг 3 раза, рибоксин по 2 таб. 3 раза, предуктал по 1 таб. 2 раза, витамин D3, миакальцик.

В марте 2006 г. прогрессирование костных изменений, наличие канальцевой протеинурии, анемии позволило заподозрить миеломную болезнь.

4.04.06 г. выполнена стернальная пункция: обнаружена плазмоклеточная метаплазия (24,8%) и небольшой лимфоцитоз (18,0%). Плазматические клетки крупных и средних величин, морфологически полиморфные, анаплазированные, некоторые содержат нуклеолу. Имеются многоядерные формы.

5.04.06 г. произведено иммунохимическое исследование белков сыворотки и мочи (ГНЦ РАМН): электрофоретическое исследование белков сыворотки крови - альбумин 47,9% (норма 52,4-69,4%), глобулины альфа-1 2,6% (1,3-3,9%), альфа-2 6,8% (5,4-11,6%), бета 40,6% (9,0-17,4%), гамма 2,1% (9,3-20,3%). Комментарии: М-градиент в β2 -зоне образован парапротеином Gκ и составляет 35,8% от общего белка сыворотки крови, или 34,7 г/л.

Количественное исследование белков сыворотки крови: общий белок 97 г/л (норма 65-85), IgG 683 МЕ/мл (95-235), IgA 18 МЕ/мл (55-250), NIgG 8 МЕ/мл (95-235), криоглобулинов нет, IgM 23 МЕ/мл (60-405), СРБ 1,2 мг/л (<6,0), β2 -m >12 мг/л (<3,0).

Электрофоретическое исследование белков концентрированной мочи: белок Бенс-Джонса - зона миграции γ2. тип κ, 95,5%, 4,11 г/л, белок мочи 4,3 г/л. На ЭФГ - следы альбумина, α-глобулинов. Массивный М-градиент в γ-зоне за счет белка BJκ.

Заключение. Парапротеинемия Gκ (34,7 г/л). В моче - белок Бенс-Джонса κ (4,11 г/л). Глубокий вторичный иммунодефицит. Высокий уровень β2 -микроглобулина в сыворотке. Уровень СРБ в норме. Протеинурия перегрузки.

Больному поставлен диагноз: множественная миелома Gκ, III ст. с протеинурией Бенс-Джонса κ-типа. 21.04.06 г. госпитализирован в гематологическое отделение МОНИКИ для химиотерапии.

При поступлении: состояние средней тяжести. Жалобы на слабость, боли в позвоночнике, костях таза. За время болезни уменьшился в росте на 3 см. Ограничение двигательной активности по шкале Карновского до 50 баллов. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Печень и селезенка не увеличены. Общий анализ крови при поступлении: гемоглобин 114 г/л, эритроциты 3,6•10 12 /л, ЦП 0,92, тромбоциты 396,4•10 9 /л, лейкоциты 5,2•10 9 /л, п. 3,5, сегм. 53, эоз. 1,5, лимф. 36, мон. 6, СОЭ 6 мм/ч. Биохимический анализ: холестерин 4,8, общий белок 94 г/л, креатинин 118 мкмоль/л, глюкоза 4,5 ммоль/л, кальций 2,9 ммоль/л, фосфор 1,7 ммоль/л, щелочная фосфатаза 81 ед./л. Общий анализ мочи: pH 6,0, уд. вес 1020, белок 1 г/л, белок Бенс-Джонса обнаружен. 24.04.06 г. суточная протеинурия 2,24 г.

Лечение: с 24.04.06 г. по 30.04.06 г. проведен 1-й курс полихимиотерапии (ПХТ) по протоколу М2 (циклофосфан, винкристин, алкеран, ломустин, преднизолон). Пациент выписан с рекомендациями повторения курса ПХТ по протоколу М2 через 5-6 недель, приема бонефоса 1600 мг/сут длительно внутрь или Аредиа 90 мг в/в капельно 1 раз в 3 недели.

Через 2 недели после первого курса ПХТ появилась лихорадка, увеличение подчелюстных лимфоузлов, мукозит, ограничение двигательной активности. В анализе крови от 01.06.06 г. гемоглобин 63 г/л, эритроциты 1,8•10 12 /л, тромбоциты 295•10 9 /л, лейкоциты 5,5•10 9 /л, СОЭ 83 мм/ч.

6.06.06 г. больной поступил в гематологическое отделение МОНИКИ для продолжения лечения. Начат повторный курс химиотерапии по протоколу М2. 7.06.06 г. введено также 60 мг Аредиа. 9.06.06 г. на фоне ухудшения почечной функции начали развиваться клинические признаки гипергидратации: чувство нехватки воздуха, одышка, повышение АД. 11.06.06 г. экстренно начато лечение гемодиализом, проводилась также симптоматическая терапия, переливание эритроцитарной массы. В момент начала диализной терапии креатинин крови достиг 1163 мкмоль/л, мочевина 22 ммоль/л, калий 6,2 ммоль/л. Общий анализ мочи: эритроциты ++, белок ++ 1,0 г/л, pH 6,0, плотность 1015, лейкоциты отр. Белок Бенс-Джонса - положительная реакция. Суточная протеинурия 1,36 г.

Течение заболевания осложнилось развитием агранулоцитоза, двусторонней пневмонии с высокой лихорадкой. Минимальный уровень лейкоцитов составил 0,9•10 9 /л, тромбоцитов - 12•10 9 /л. Для продолжения лечения пациент был переведен в отделение хронического гемодиализа. Проводилось лечение: гемодиализ по 4 часа через день, тиенам, метрогил, дифлюкан, инфузии свежезамороженной плазмы, граноцит (колониестимулирующий фактор). Пневмония разрешилась, состояние больного улучшилось, однако длительно сохранялся субфебрилитет, лейкопения (число лейкоцитов около 3•10 9 /л). Наблюдался рост диуреза, некоторое снижение азотемии, но, к сожалению, сохранялась зависимость от диализа. 13.07.06 г. сформирована артериовенозная фистула для проведения программного гемодиализа. Гематологами планируется продолжение терапии бортезомибом (препарат «Велкэйд») на фоне заместительной почечной терапии.

При ММ почки вовлекаются в процесс у 50% больных, но характер почечного поражения может быть различным. Помимо цилиндровой нефропатии (cast nephropathy), болезни депозитов легких цепей и AL-амилоидоза, могут развиваться канальцевые нарушения (синдром Фанкони, почечный тубулярный ацидоз проксимального типа), болезнь депозитов тяжелых цепей, почечная недостаточность, обусловленная гиперкальциемией, гипервязкостью, гиперурикемией, рабдомиолизом (отложение легких цепей в мышцах), мембрано-пролиферативный гломерулонефрит при криоглобулинемии, прямая инфильтрация почек плазматическими клетками и пиелонефрит. Важно, что у одного и того же пациента могут наблюдаться одновременно или последовательно различные типы поражения почек. Наличие почечной недостаточности и ее тяжесть во многом определяют прогноз заболевания [4, 10].

В большинстве случаев повреждение почек вызвано отложением в них моноклональных иммуноглобулинов или их фрагментов, что объясняется, возможно, высоким почечным плазмотоком, а также доминантной ролью почечных канальцев в метаболизме легких цепей [14, 18]. Нагрузка парапротеином, продуцируемым опухолевым плазматическим клоном, истощает ферментные системы тубулярного эпителия, и появляется протеинурия различной степени - от следовой до массивной, которая длительное время может быть единственным признаком болезни. При цилиндровой нефропатии у 75% больных протеинурия составляет менее 3 г/сут [6]. Это отличает цилиндровую нефропатию от AL-амилоидоза и БДЛЦ, при которых у большинства пациентов развивается нефротический синдром.

В нашем наблюдении сложность диагностики состояла в том, что после бурных первичных проявлений заболевания в виде синдрома обратимой ОПН, возникшей на фоне респираторной инфекции у пациента молодого возраста, длительно наблюдалась стабильная клиническая картина - протеинурия субнефротического уровня. В первые годы заболевания не было выраженной анемии, деструктивных изменений костной системы. Уровень общего белка сыворотки находился у верхней границы нормальных значений, повышение СОЭ было незначительным. После разрешения ОПН в дебюте заболевания в течение 5 лет сохранялась нормальная функция почек. К моменту появления выраженного остеопороза и компрессионных переломов тел позвонков больной имел уже длительный анамнез приема кортикостероидов, что затруднило определение истинной причины поражения костей. Даже нефробиопсия не позволила поставить диагноз, поскольку гистологическая картина не укладывалась ни в один из вариантов миеломной нефропатии. Не было выявлено отложений легких цепей иммуноглобулинов в тканях почки или характерных гиалиновых цилиндров, не отмечено инфильтрации интерстиция плазматическими клетками. Кальцинаты были единичными. Особенностью гистологической картины было преобладание канальцевых изменений, имеющих неспецифический характер.

Прогноз у больных ММ определяется состоянием почечных функций и ответом на химиотерапию. В настоящее время у пожилых больных стандартом первичного индукционного лечения остается схема MP (мелфалан + преднизолон), предложенная еще в 1969 г. [5]. У пациентов молодого возраста применяются различные схемы полихимиотерапии, использование которых дает более высокую частоту ответа, но повышает риск серьезных осложнений [2, 3, 15]. У части больных возможна агрессивная терапия сверхвысокими дозами мелфалана с поддержкой аутологичными периферическими стволовыми клетками [7, 9]. Новым направлением в лечении ММ, в том числе и у больных с почечной недостаточностью, является использование талидомида, а также обратимого ингибитора протеаз - бортезомиба, проявившего высокую активность при рефрактерных формах заболевания [12, 16, 17]. У нашего пациента лечение по схеме М2 осложнилось развитием агранулоцитоза, инфекционных осложнений и почечной недостаточности. Можно предположить, что нарушению функции почек способствовали большой объем опухоли, синдром «бластного лизиса» с развитием эндотоксемии, гиперурикемии, гиперкальциемии, инфекционные осложнения (мукозит, пневмония), дегидратация на фоне лихорадки.

Таким образом, следует помнить, что протеинурия, нередко встречающаяся в терапевтической практике, может быть одним из первых проявлений ММ даже у больных относительно молодого возраста. Особенно должно настораживать необъяснимое ухудшение почечной функции в сочетании со скудным мочевым осадком и нормальными размерами почек (даже без резкого повышения СОЭ и гиперпротеинемии). Отсутствие остеодеструктивного процесса не исключает полностью ММ. Диагноз ММ подтверждается обнаружением моноклонального протеина в сыворотке и/или моче и/или остеолитическими поражениями в сочетании с плазматизацией костного мозга, поэтому во всех сомнительных случаях необходимо выполнять иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи и морфологическое исследование пунктата или биоптата костного мозга.

Введение

Множественная миелома является наиболее часто встречающейся формой парапротеинемических гемобластозов, причем в последние годы отмечается рост числа таких больных. Возникает множественная миелома в результате злокачественной пролиферации плазматических клеток, происходящей главным образом в костном мозге, но иногда и в экстрамедуллярных очагах. Всестороннее изучение множественной миеломы определяется ее распространенностью, временной и стойкой утратой трудоспособности, существенным влиянием на продолжительность жизни населения [1, 2, 3].

Необходимость ультразвукового исследования (УЗИ) при множественной миеломе обусловлена тем, что уже в начале заболевания у 13-15% больных выявляется умеренное увеличение размеров селезенки, что является прогностически неблагоприятным фактором. Между тем при длительном течении болезни спленомегалия регистрируется у 15-30% больных. Наряду с этим у 17 - 46% больных наблюдается гепатомегалия. Кроме того, в патологический процесс вовлекаются почки, желудочно-кишечный тракт, щитовидная железа, легкие и т.д. Причем поражение почек с развитием хронической почечной недостаточности - наиболее частая висцеральная патология при множественной миеломе и одна из основных причин сокращения длительности жизни пациентов [1, 4, 5]. Следует также отметить, что существуют формы множественной миеломы с преимущественным поражением паренхиматозных органов, с наличием экстрамедуллярных очагов в брюшной полости и забрюшинном пространстве. Для диагностики таких форм множественной миеломы необходимо определение истинных размеров этих органов и выявление их опухолевой инфильтрации, обнаружение миеломных масс в брюшной полости.

Цель настоящего исследования - определить возможности сонографии в диагностике множественной миеломы и генерализации патологического процесса; разработать сонографическую картину паренхиматозных органов и сосудов брюшной полости и забрюшинного пространства при этом заболевании.

Материалы и методы

УЗИ проведено у 220 больных множественной миеломой в возрасте 38-84 лет с длительностью заболевания от 4 мес до 14 лет. G-миеломой страдало 130 человек, А-миеломой - 40, миеломой Бенс-Джонса - 46, диклоновая форма диагностирована у 1 больной и несекретирующая миелома - у 3 пациентов. У 90 больных множественной миеломой диагностирована впервые, и обследование их осуществлялось до начала специфической терапии и далее в процессе лечения. Всем больным производили эхографию печени, селезенки, поджелудочной железы, почек, надпочечников, оценивали их размеры и эхоструктуру. Для более полной оценки степени вовлечения селезенки в патологический процесс и повышения информации о выраженности спленомегалии, наряду с измерением длины, ширины и толщины определяли площадь, объем, массу и селезеночный индекс. Площадь и массу селезенки исследовали по методу, разработанному ранее [4], объем рассчитывали по формуле T. Koga et al. [6, 7]. Селезеночный индекс определяли по методу H. Ishibashi et al. [8], суть которого заключается в измерении продольного и поперечного размеров селезенки с последующим нахождением их произведения. При УЗИ почек с целью выявления латентной стадии хронической почечной недостаточности проводили фармакоэхографическую пробу [9]. На 1 этапе производили сканирование почек. На 2 этапе больному внутривенно шприцем вводили 20 мг лазикса. УЗИ проводили каждые 5-10 мин. При ненарушенном пассаже мочи по верхним мочевым путям четкость изображения и размеры чашечек и лоханки после введения лазикса не меняются. При нарушенном пассаже мочи в ответ на полиурию эхографически выявляется дилатация чашечек и лоханки. По этим данным можно судить о снижении резервных возможностей верхних мочевых путей и латентном течении хронической почечной недостаточности. Одновременно исследовали забрюшинное пространство для выявления опухолевидных масс, а также органы малого таза. Контрольную группу составили 200 здоровых лиц в возрасте 18-65 лет.

Результаты и обсуждение

При обследовании физикальными методами (пальпация, тишайшая перкуссия) ни у одного больного не удалось определить увеличения размеров печени и селезенки. В то же время при УЗИ у 20 (22%) больных с впервые диагностированной множественной миеломой выявлялось увеличение правой доли печени (от 15,1 до 19 см при норме 13,2±0,23 см). Толщина левой доли печени у этих пациентов варьировала от 4 до 6 см (норма 4,2±0,15 см). На сонограммах отчетливо были представлены участки печеночной ткани различной отражательной способности (рис. 1). При прогрессировании множественной миеломы, независимо от иммунохимического варианта, гепатомегалия регистрировалась чаще. А при длительности патологического процесса более 1-1,5 года у 32% больных размеры печени превышали таковые здоровых лиц (P<0,05). Менялась эхоструктура органа. Причем следует отметить, что даже у тех больных, у которых на фоне курсов химиотерапии была достигнута ремиссия заболевания, печень зачастую была умеренно увеличена, а эхоструктура ее изменена. Наблюдались скопления из средних и единичных крупных эхосигналов, эхогенность повышалась, стенки внутрипеченочных сосудов и диафрагма уплотнялись. Печень на экране монитора выглядела неоднородной (рис. 2). Из 40 больных, страдающих множественной миеломой > 4 года, увеличение размеров печени обнаруживалось уже в 40% случаев (размеры правой доли >17 см, левой > 6 см). Существенно нарушалась гомогенность органа, понижалась ее звукопроводимость и эластичность. В паренхиме визуализировались участки низкой отражательной способности, уплотнялись стенки внутрипеченочных протоков (рис. 3, 4). Нередко вдоль контура диафрагмы выявлялась зона пониженной эхогенности, стирался печеночный рисунок.

Следует отметить, сопряженно этим сонографическим показателям в миелограмме больных наблюдалось увеличение количества опухолевых миеломных клеток (с 12-15% до 70-80%), что косвенно свидетельствовало об опухолевой инфильтрации печеночной паренхимы и явилось одной из основных причин гепатомегалии и изменения эхоструктуры печени. Одновременно произведенный анализ биохимических показателей указывал на повышенную активность аланинаминотрансферазы и у 1/3 больных - уровня билирубина за счет прямой фракции. У больных, достигших ремиссии заболевания, также наблюдалось увеличение активности аланинаминотрансферазы, а у некоторых и уровня билирубина. Наряду с этим регистрировалось снижение концентрации фибриногена и активности факторов протромбинового комплекса (V, VII, II). В связи с этим другой причиной выявленных при УЗИ изменений со стороны печени (у больных в стадии ремиссии это единственная причина) следует считать повреждающее воздействие цитостатических препаратов на печеночную паренхиму и развитие токсического гепатита.

Изредка при множественной миеломе наблюдается развитие полисерозитов, что характеризуется появлением жидкости в плевральной и брюшной полостях. Мы наблюдали 5 таких больных (у 2 пациентов диагностирована миелома Бенс-Джонса, у 1 - G-миелома, у 1 - Амиелома и у 1 - диклоновая миелома). У 4 пациенток, страдавших множественной миеломой в течение 3-4 лет, в брюшной полости была обнаружена свободная жидкость. Для выявления жидкости в брюшной полости УЗИ проводилось в различных срезах и позициях лежа и стоя. В горизонтальном положении больного жидкость видна в первую очередь около печени, которая на экране монитора представлялась достаточно плотной и неоднородной. Желчный пузырь выглядел деформированным, а стенка его - резко утолщенной и уплотненной (рис. 5).

Рис. 5. Эхограмма печени и асцитической жидкости у больной множественной миеломой.

1 - желчный пузырь с резко утолщенной и уплотненной стенкой;

2 - свободная жидкость;

3 - правая доля печени.

У 1 больной с диклоновой формой множественной миеломы при сонографии в плевральной полости слева обнаружено небольшое количество жидкости, а при рентгенологическом исследовании - 2 гомогенных затемнения в области верхушки левого легкого. Под контролем сонографии у больной было удалено 200 мл жидкости. После проведения пациентке трех курсов химиотерапии достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия. При динамическом рентгенологическом и УЗИ-исследовании поражения легочной ткани и жидкости в плевральной полости не выявлялось.

Желчный пузырь у 130 (59%) больных уменьшен в размерах и у 22 (10%) - в полости его определялись септальные перегородки. Желчный пузырь зачастую был изменен уже у больных с впервые диагностированной множественной миеломой. Толщина стенки пузыря в среднем по группе составила 5,0±0,34 мм, а при длительности заболевания более 2 лет утолщалась до 6 мм. Следует отметить, что утолщение стенки пузыря обнаруживалось главным образом при парапротеинемических вариантах множественной миеломы (см. рис. 1-5). Лишь у 12% больных толщина стенки не превышала 3 мм. В то же время у преобладающего большинства больных миеломой Бенс-Джонса толщина стенки мало отличалась от контрольных значений (3-4 мм при норме 2-3 мм). Однако у 8 больных, терявших с мочой большое количество белка (> 20 г за сутки) толщина стенки пузыря заметно превышала нормальные значения. Известно, что утолщение стенки желчного пузыря встречается при циррозе печени, асците, сердечной и почечной недостаточности, гипоальбуминемии [10, 11]. Как указывалось выше, асцит был обнаружен у 4 больных множественной миеломой, и у них отмечалось существенное утолщение стенки желчного пузыря (см. рис. 5). Мы обнаружили также корреляционную зависимость между уровнем альбумина и толщиной стенки (r=-0,570). Наряду с этим в динамике течения заболевания у больных регистрировалось расширение просвета селезеночной и воротной вен. Примечательно, что одновременно с дилатацией этих сосудов увеличивалась толщина стенки желчного пузыря (r= +0,800, Р< 0,001). Эта связь дает основание считать повышение давления в портальных сосудах дополнительной причиной утолщения стенки желчного пузыря у больных множественной миеломой, так как при этом затрудняется отток венозной крови из вен стенки пузыря, что и приводит к ее утолщению. У 40(18%) больных множественной миеломой в полости желчного пузыря выявлялись конкременты (в основном мелкие), а еще у 11(5%) - по задней стенке лоцировалась эхогенная взвесь. Диаметр общего желчного протока равен 5,0±0,12 мм.

При УЗИ селезенки у 20(22%) больных с впервые диагностированной множественной миеломой обнаружено умеренное увеличение ее размеров. Так, длина селезенки составила 10±0,51 см, ширина - 7±0,52 см (в контрольной группе 9,2±0,05 см, 5,8±0,03 см соответственно), но толщина была существенно выше и составила 5,2±0,21 см при норме 3,5±0,04 см (P<0,05). Эхоструктура селезенки визуализировалась ослабленной, звукопроводимость повышена, регистрировались единичные средние эхосигналы (рис. 6). Отмечено увеличение площади, объема, селезеночного индекса и массы селезенки. Масса селезенки оказалась равной 240±1,4 г (при норме 175,5±18,3 г), при этом обнаружена ее зависимость от степени выраженности инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками (r=+0,466). При длительности множественной миеломы 1,5 года и более спленомегалия регистрировалась чаще. У 63,8% больных площадь селезенки составила 44,7±2,86 см 2 (в контрольной группе 28±0,9 см 2 ), а у 36% была ниже и составила 24,5±0,95 см 2. У этих же больных различались величины объема (263±24,3 см 3 и 110±7,8 см 3 при норме 135±1,3 см 3 ) и массы (397±38,2 г и 163±12,8 г соответственно). При выявлении спленомегалии информативным оказался селезеночный индекс. Если 81,2% здоровых лиц по шкале H. Ischibashi et al. согласно нашим данным [4], относятся к 0 степени (селезеночный индекс = 1 - 25 см 2 ), то у 77,8% больных множественной миеломой селезеночный индекс составил 48,7±2,6 см 2. т.е. по шкале соответствовал I степени (26 - 50 см 2 ) и лишь у 22,2% - 28,3±0,87 см 2 (приближался к 0 степени), т. е. мало отличался от показаний здоровых лиц. Cелезеночный индекс высоко коррелировал с толщиной селезенки (r=+0,992, Р< 0,001), площадью (r=+0,873, Р< 0,001), объемом (r=+0,876, Р< 0,001) и массой селезенки (r=+0,900, Р<0,001). Эхоструктура селезенки, независимо от ее величины, усиливалась, а звукопроводимость снижалась, но наряду с этим в паренхиме выявлялись участки различных размеров и формы, отличающиеся от остальной ткани своими эхогенными свойствами (рис. 7, 8). При длительности заболевания более 4-5 лет селезенка в большинстве своем была увеличена, контуры ее визуализировались отчетливо, акустическая плотность повышена, уплотнялись стенки внутриселезеночных сосудов.

Таким образом, вышеизложенные результаты сонографии печени и селезенки у больных множественной миеломой позволяют утверждать, что уже на начальных этапах опухолевого процесса у 22% больных выявляется увеличение размеров печени и селезенки. Причем степень выраженности гепатоспленомегалии и изменяемость эхогенных свойств печени и селезенки зависят от тяжести и длительности заболевания, коррелируют с количеством опухолевых клеток в миелограмме больных, что косвенно указывает на специфическое поражение органов. Дополнительным фактором, усугубляющим патологический процесс в печени и селезенке и ведущим к фиброзированию их паренхимы, является токсическое воздействие цитостатических препаратов с развитием токсического гепатита, что подтверждалось отклонением биохимических показателей.

При сонографии поджелудочной железы у больных с впервые выявленной множественной миеломой изменений не обнаружено. Однако при длительности болезни > года поджелудочная железа независимо от возраста пациентов гомогенно уплотнялась и на сонограммах выглядела высокоэхогенной. Размеры железы не менялись. Такие изменения, понашему мнению, связаны с длительной гормональной терапией больных. Все больные в течение длительного времени лечились по программам химиотерапии, которые включали в себя преднизолон в дозе 30-60 мг/м2 [12]. В течение года каждый пациент получал 4-5 курсов лечения.

С целью выявления сонографических признаков, характерных для "миеломной почки", УЗИ почек проведено у 60 больных множественной миеломой, у 20 из которых заболевание диагностировано впервые. У 24 (40%) больных, главным образом миеломой Бенс-Джонса, обнаружено увеличение размеров почек. Толщина коркового слоя достигала 2-2,4 см. Выявлялась деформация (иногда раздвоение) чашечного комплекса и контура почек (рис. 9, 10). Расширялась чашечнолоханочная система. Лишь у 4 (7%) больных, страдающих множественной миеломой (у 3 больных миелома Бенс-Джонса и у 1 - G-миелома) в течение 5-7 лет, отмечено уменьшение размеров почек. Толщина их коркового слоя колебалась от 6 до 9 мм, наблюдалась деформация чашечного комплекса, расширение чашечек (> 1,5 см) и лоханки (>4 см). При длительном течении болезни уплотнялся корковый слой из-за разрастания интерстициальной ткани (рис. 11). Оценивая результаты гематологического и урологического обследований, следует отметить, что у большинства больных множественной миеломой обнаруживалась гиперпротеинемия и протеинурия различной степени выраженности. По результатам пробы Реберга скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у 15 (25%) больных была сниженной до 80-40 мл/мин (норма 80-120 мл/мин), а у 20% - 40-25 мл/мин, при этом минутный диурез составлял 0,5-1 мл/мин (норма 1-1,5 мл/мин). Креатининемия выявлена у 15% больных, а у 33% - установлено высокое содержание мочевины. Анализ реабсорбционной способности почек показал ее нарушение у 33% больных. У 40 (66,6%) пациентов (в пробе Зимницкого) заметно снижалась концентрационная функция почек.

С целью выявления факторов, способствующих развитию хронической почечной недостаточности у больных множественной миеломой, проведен корреляционный анализ между различными исследованными параметрами. Обнаружена корреляционная зависимость между уровнями общего белка (или парапротеина) и креатинина или мочевины (r=+0,651), степенью протеинурии и СКФ (r=-0,753), уровнем креатинина и степенью протеинурии (r=+0,778). Обращало на себя внимание, что увеличение размеров почек, выявленное сонографически, сопровождалось снижением СКФ (r=-0,642). Фармакоэхографическая проба была положительной у 80% больных (при этом у 67% больных с IIА и IIIА стадиями заболевания, т.е. с нормальными функциональными показателями почек), что свидетельствовало о нарушении уродинамики верхних мочевых путей и латентном течении хронической почечной недостаточности уже на ранних этапах заболевания. Следует отметить, что манифестация хронической почечной недостаточности у этих больных, по данным биохимических показателей, наблюдалась лишь через 6 мес.

Таким образом, основными ультразвуковыми признаками, характерными для "миеломной почки", являются увеличение размеров почек, деформация их контура и чашечного комплекса, расширение чашечно-лоханочной системы, положительная фармакоэхографическая проба. Установлено [4, 5], что длительный и интенсивный процесс реабсорбции патологического белка приводит к дистрофии эпителия канальцев. Постепенно развиваются склероз, рубцовая деформация анатомических структур почечной ткани и ее опухолевая инфильтрация. В результате почки не сморщиваются, а, наоборот, увеличиваются в размерах. Сморщивание почек при множественной миеломе наблюдается крайне редко и поэтому картина нефротического синдрома не характерна для миеломной нефропатии. При проведении в настоящем исследовании фармакоэхографической пробы она оказалась положительной более чем у половины больных и, что особенно важно, даже при нормальных функциональных показателях почек. Эти данные указывают на широкие возможности сонографии и необходимость использования этого метода для диагностики скрыто протекающей хронической почечной недостаточности, диагностики "миеломной почки".

При сонографии почек мы обратили внимание на тот факт, что при длительном течении болезни у больных множественной миеломой отмечается уменьшение в размерах надпочечников. Одновременно наблюдается их уплотнение, повышаются эхогенные свойства. Такие изменения объясняются влиянием глюкокортикоидных препаратов, которые больные вынуждены принимать в течение всего периода болезни. В результате происходит атрофия надпочечников и разрастание в их паренхиме интерстициальной ткани.

Для подтверждения изложенных результатов сонографии проведено сопоставление сонографических показателей с аутопсийными данными у 25 умерших, страдавших множественной миеломой 4-12 лет. При этом на секции подтверждены размеры печени, селезенки, почек. При макроскопическом осмотре почки были большими, бледными, с гладкой поверхностью, со смазанным рисунком коркового и мозгового слоев на разрезе. При микроскопическом исследовании видны выраженные структурные изменения. Капсула клубочков и базальная мембрана капилляров утолщены. В просветах капилляров выявлялись гиалиноподобные тромбы. Мезангий уплотнен с отложением эозинофильных веществ. Просветы извитых и прямых канальцев резко расширены, заполнены аморфными белковыми массами. Стенки сосудов склерозированы. На этом фоне выявлялись поля рубцовой ткани, лимфоидные инфильтраты. В 1/3 наблюдений в корковом и мозговом слоях обнаруживались атипичные плазмоциты. При исследовании селезенки более чем в половине случаев в паренхиме видны очаговые скопления миеломных клеток. В препаратах печени определялись резко выраженные дистрофические изменения гепатоцитов, зачастую с некрозами клеток в центральных отделах долек. В перипортальных соединительнотканных тяжах обнаруживались лимфоидные ифильтраты с примесью атипичных плазмоцитов.

Таким образом, секционные исследования подтвердили наличие опухолевой инфильтрации и дистрофических изменений в паренхиматозных органах. В результате очаговых скоплений опухолевых клеток и расположения их в перипортальных тяжах на экране монитора томографа регистрировалось нарушение эхоструктуры, множество эхосигналов разного размера и зон низкой отражательной способности. Секционные исследования почек также свидетельствовали о достоверности эхографической информации как в отношении их величины, так и степени выраженности структурных изменений, обусловленных плазматической инфильтрацией, развитием миеломной нефропатии, склеротическими и рубцовыми процессами.

При множественной миеломе в патологический процесс могут вовлекаться не только печень, селезенка, почки, другие органы и системы, но и наблюдается поражение мягких тканей, лимфатических узлов [4, 13]. Так, мы наблюдали 8 больных, у которых определялось поражение миеломными клетками периферических лимфатических узлов, экстрамедуллярные очаги кроветворения в мягких тканях спины, передней брюшной стенки, а у одной пациентки при УЗИ в малом тазу был обнаружен опухолевый инфильтрат.

Резюмируя изложенный материал, следует подчеркнуть, что использование сонографии дает возможность проследить за изменением величины и структуры паренхиматозных органов у больных множественной миеломой в ходе ее течения, определить наличие опухолевой инфильтрации, склеротических и рубцовых дефектов в органах. Оценка сонографических показателей в комплексе с клиникогематологическими данными обследования обеспечивает своевременную и более полноценную диагностику множественной миеломы, позволяет выявить генерализацию патологического процесса. Применение УЗИ и фармакоэхографической пробы способствует выявлению скрытой недостаточности верхних мочевых путей, их резервных возможностей, латентной хронической почечной недостаточности. Следует обратить внимание на возможность выявления при помощи сонографии опухолевых инфильтратов в брюшной полости и забрюшинном пространстве, у женщин следует осматривать органы малого таза, что может оказать существенную помощь при установлении атипичных вариантов множественной миеломы. Проведенные исследования позволяют нам рекомендовать сонографию в качестве дополнительного метода диагностики множественной миеломы и сопровождающих ее осложнений. Сонография существенно расширяет диагностические возможности клиницистов.

Множественная миелома

Множественная миелома - злокачественная опухоль системы В-лимфоцитов, возникающая на уровне пре-В-клеточных стадий моноклонального развития и сохраняющих способность к дифференцировке до конечной стадии - плазмоцита. Определение множественной миеломы как плазмоклеточной опухоли с парапротеинемией не совсем точно, так как выделен вариант заболевания, при котором патологические клетки синтезируют иммуноглобулины, но не секретируют их в кровь (так называемая несекретирующая миелома).

Эпидемиология
Имеются сведения о значительных колебаниях стандартизованных показателей заболеваемости множественной миеломой в различных странах. В нашей стране по данным выборочных исследований множественной миеломы встречается в 5,3% случаев всех заболеваний гемобластозами. Среднегодовые стандартизованные показатели заболеваемости на различных территориях колебались от 0,3 до 1,1 (см.)

Множественная миелома наблюдается одинаково часто у мужчин и женщин. Чаще заболевают люди в возрасте старше 50 лет.

Этиология и патогенез
Происхождение парапротеинемических гемобластозов из одной клетки подтверждается однородностью парапротеинов по классу, типу L-цепей, алло- и идиотипу, соответствием количества секретируемых иммуноглобулинов массе опухоли.

Результаты иммуноморфологических исследований убеждают в том, что опухолевый процесс при множественной миеломе и макроглобулинемии Вальденстрема возникает на уровне В-клеток-предшественниц и не зависит от антигенного стимула.

На терминальном этапе течения этих заболеваний наряду с общими проявлениями, характерными для гемобластозов, обнаруживают изменения продукции моноклональных Ig.

Классификация
Согласно иммунохимической классификации выделяют 5 основных форм MM: G, A, D, Е и Бенс-Джонса; к редким формам относятся несекретирующая и М-миелома. Частота распределения иммунологических типов миеломы примерно соответствует концентрации различных классов нормальных иммуноглобулинов в сыворотке крови: G-миелома обнаруживается в 50% случаев, А-миелома - в 25%, D-миелома - в 1%, М-миелома и несекретирующая форма встречаются очень редко.

Легкие цепи н и ламбда в молекуле парапротеинов распределяются приблизительно равномерно, как и при парапротеинемии Бенс-Джонса, при D-миеломе обычно обнаруживают ламбда -цепи. Плазмоклеточный лейкоз выделяют как самостоятельную нозологическую форму, отличающуюся от множественной миеломы быстрым прогрессированием процесса, наличием значительного количества плазматических клеток в крови, тромбоцитопенией с выраженным геморрагическим синдромом, обширной плазматической инфильтрацией в различных органах.

В зависимости от величины опухолевой массы различают три стадии множественной миеломы. При 1-й стадии она низкая (до 0,6 мг/м 2 ), при 2-й - средняя (0,6-1,2 мг/м 2 ), при 3-й - высокая (более 1,2 мг/м 2 ); 1012 клеток примерно составляют 1 кг. Отмечены достоверные различия между выживаемостью больных и исходной величиной опухолевой массы, которая в динамике болезни позволяет также оценить эффект терапии.

Примерная формулировка диагноза:
1. Множественная миелома IgG. 1-й стадии с несколько увеличенной селезенкой и незначительной инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками.
2. Множественная миелома IgA. 3-й стадии с поражением костей (ребер, грудины, свода черепа, таза, позвоночника, нижних конечностей); выраженной плазмоклеточной инфильтрацией костного мозга, увеличением селезенки и печени; гипервязкостным синдромом, геморрагиями (носовыми, десневыми, кишечными), с железо-дефицитной анемией; острая почечная недостаточность.

Клиника.
Развернутой клинической картине заболевания обычно предшествует бессимптомный период различной длительности.

Основные синдромы развернутой клинической картины множественной миеломы

Рентгенологически обнаруживаются миеломатозные опухоли различных размеров в ребрах, грудине, позвоночнике, ключице, черепе, конечностях, проявляющиеся болями, вначале носящими летучий характер, затем они становятся более интенсивными и продолжительными. Нередко возникают патологические переломы с деформацией грудной клетки, компрессией тел поясничных и грудных позвонков

Поражения нервной системы

Они связаны в большинстве случаев с опухолевым поражением костей свода черепа и позвоночника, в результате чего могут развиться параплегии, синдром сдавления корешков спинномозговых нервов, гемиплегии или гемипарез. В ряде случаев наблюдаются диэнцефально-гипофизарные и психические расстройства, гиперкальциемическая энцефалопатия

Миеломная нефропатия, возникающая у 60-90% больных, характеризуется протеинурией, почечной недостаточностью, ангиоретинопатией, отеками и гематурией. Вследствие деструкции костей наблюдается гиперкальциемия и гиперкальциурикемия. У 1/3 больных азотемия является причиной смерти

Обусловлен высоким содержанием в сыворотке протеинов, встречается при миеломе IgG и IgA. С повышенной вязкостью крови связаны изменения глазного дна и возможное развитие тяжелых нарушений центральной нервной системы

Нарушения тромбоцитарных, плазменных и сосудистых факторов гемостаза. Парапротеины оседают на мембранах тромбоцитов. Они образовывают комплексы с V, VII, VIII факторами свертывания, протромбином, фибриногеном

Чаще развивается нормохромная анемия. При кровотечениях она носит железодефицитный характер, в случаях дефицита витамина B12 и фолиевой кислоты в костном мозге выявляются черты мегалобластического кроветворения. У 86-90% больных при исследованиях костномозгового кроветворения обнаруживается миеломоноклеточная инфильтрация

Снижение содержания в сыворотке крови уровня нормальных иммуноглобулинов (часто менее 20%), нарушение антителообразоваиия, уменьшение количества гранулоцитов и их функциональная дефектность обусловливают предрасположенность больных к инфекциям

При этом заболевании опухолевые поражения носят множественный характер. Только в 2- 10 % случаев выделяют солитарные плазмоклеточные опухоли, которые выглядят как кисты в мягких тканях, в дыхательном тракте, полости рта, почках, яичниках, кишечнике. Однако по прошествии определенного времени у большинства больных, даже после радикального иссечения или облучения очага, развивается диффузная форма болезни.

При длительном течении процесса увеличиваются селезенка (в 15- 31,2% случаев), печень (в 17-46% случаев), лимфатические узлы, поражаются почки, реже - щитовидная железа, надпочечники, яичники, легкие, перикард и желудочно-кишечный тракт.

При гистологическом исследовании печени наряду со специфической плазмоклеточной инфильтрацией обнаруживают и неспецифические изменения по типу «мускатной» печени, ее жировой дистрофии. Увеличение селезенки обусловлено плазмоцитарной инфильтрацией по ходу синусов или разрастаниями плазмоцитомных узлов.

В основе почечной недостаточности лежит восходящий нефросклероз, обусловленный большой реабсорбционной нагрузкой на проксимальные отделы канальцев вследствие фильтрации гломерулами больших количеств протеина Бенс-Джонса.

Гиперурикемия, обусловленная повышенным клеточным распадом, который часто усиливается на фоне химиотерапии, приводит к отложению клисталлов мочевой кислоты в дистальных отделах канальцев, мочеточниках, уретре. Предварительная подготовка дегидратацией перед внутривенной пиелографией, применение некоторых контрастных препаратов могут вызвать острую почечную недостаточность.
В 2-5% случаев обнаруживается криоглобулинемия. Клиническим проявлением ее являются симптом холодовой аллергии, акроцианоз, «пощипывания», онемение конечностей и истинный феномен Рейно. Иногда наблюдаются трофические изменения конечностей, гангрена пальцев, геморрагии, тромбозы крупных кровеносных сосудов.

У 10-20% больных множественной миеломой развивается параамилоидоз. Для его подтверждения необходимо исследование биоптатов кожи, слизистых оболочек, лимфатических узлов, мышц и других тканей. В 10-12% случаев он может быть причиной смерти.

Типичные миеломные клетки характеризуются округлой или овальной формой, ядра круглые, располагаются эксцентрично и содержат одну или несколько нуклеол. Иногда это клетки большего диаметра и содержат 2-3 ядра, цитоплазма их базофильна или ярко-голубая с различными оттенками. В костном мозге обнаруживаются также гистиоциты, лимфоциты и лимфоидные клетки с базофилией цитоплазмы.

В подавляющем большинстве случаев множественной миеломы определяют типичный М-компонент и(или) протеин Бенс-Джонса. Существуют редкие формы болезни, при которых миеломные клетки не секретируют моноклональный аномальный иммуноглобулин («несекретирующие миеломы»). Структурная идентификация М-компоиента устанавливается методами иммуноэлектрофореза и иммунодиффузии.

Для парапротеинемических гемобластозов характерна простая форма криоглобулинемии, симптоматика которой соответствует синдрому повышенной вязкости крови. Смешанная форма криоглобулинемии встречается при лимфопролиферативных В-клеточных опухолях, аутоиммунно агрессивных, инфекционных и паразитарных заболеваниях.

Верификация диагноза
Иммунологические исследования с набором антисывороток против тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов позволяют дифференцировать множественную миелому и макроглобулинемию Вальденстрема (наличие IgM), болезни тяжелых цепей, мю, у, а (отсутствие легких цепей в молекуле иммуноглобулина). Диагноз несекретирующей миеломы верифицируют с помощью реакции Coons (метод иммунофлюоресценции).

Обнаружение лишь моноклоновой гаммапатии без морфологического субстрата болезни не служит доказательством наличия парапротеине-мического гемобластоза. В подобных случаях необходимы повторные исследования костного мозга, гистологические исследования других очагов поражения. Следует помнить, что моноклоновые гаммапатии могут носить реактивный характер при многих заболеваниях, встречаться как конституционально-возрастная доброкачественная форма у пожилых людей. Дифференциально-дианостическими критериями в подобных случаях являются невысокий уровень парапротеинов в крови, отсутствие динамики нарастания его, достаточное содержание нормальных иммуноглобулинов, нормальные показатели гемограммы и миелограммы при динамическом исследовании. Окончательно убедиться в доброкачественности моноклоновой гаммапатии можно лишь при многолетнем наблюдении за больным.