Заболевание системы крови, относящееся к большой группе хронических миелопролиферативных заболеваний (помимо ХМЛ в данную группу входят следующие заболевания: истинная полицитемия., эссенциальная тромбоцитемия, идиопатический миелофиброз). Однако, ввиду того, что в детском возрасте из группы хронических миелопролиферативных заболеваний диагностируется только ХМЛ, в данной главе будут освещены проблемы, касающиеся только этого заболевания.

ХМЛ - заболевание, которое развивается в результате появления генетических изменений в полипотентной стволовой клетке. Поврежденная стволовая клетка пролиферирует и продуцирует популяцию дифференцированных гемопоэтических клеток (преимущественно гранулоцитарного ряда), которые постепенно замещают нормальные кроветворные клетки.

Важной вехой в изучении биологии ХМЛ явилось открытие в 1960 году филадельфий хромосомы (Ph-хромосома). Было показано, что ХМЛ - это опухоль, ассоциирующаяся с данной хромосомной аномалией гемопоэтических клеток. По сути вышеуказанная цитогенетическая аномалия представляет собой t(9;22) (q34q11). В результате реципрокной транслокации возникает химерный ген bcr-abl. Схематично образование этого гена выглядит следующим образом: протоонкоген abl, который в норме располагается на 9 хромосоме, переносится на 22 хромосому и прикрепляется к участку bcr. С этого химерного гена начинается транскрипция информационной РНК, являющейся матрицей для белка с молекулярной массой 210 килодальтон. Синтезирующийся аномальный белок, по-видимому, играет ключевую роль в патогенезе ХМЛ. Существует точка зрения, что этот аномальный белок влияет на "программированную клеточную смерть" - клеточный апоптоз трансформированных стволовых клеток. Ph-хромосома выявляется у 95% больных ХМЛ.

ХМЛ регистрируется во всем мире и по частоте распространения среди всех лейкемий ХМЛ занимает третье место (20%). В структуре детских лейкемий ХМЛ составляет 2-5 %.

Течение ХМЛ носит прогрессирующий характер. В соответствии с этим выделяют три фазы заболевания: хроническая фаза, фаза акселерации, бластный криз. Каждая из вышеперечисленных фаз имеет определенные клинико-гематологические характеристики.

Хроническая фаза

1. Начало заболевания в большинстве случаев протекает бессимптомно. Затем появляются жалобы на слабость, субфебрильную температуру, боли в левом подреберье (обусловлены увеличением селезенки).
2. Пролиферация клеток-предшественниц ХМЛ в костном мозге, гиперклеточность костного мозга, повышение содержания клеток миелоидного ряда в костном мозге.
3. Лейкоцитоз периферической крови (до 100000 и более), наличие всех переходных форм (единичные бластные клетки, промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, палочки, сегменты), увеличение числа базофилов и эозинофилов в периферической крови, тромбоцитоз.
4. Наличие единственной хромосомной аномалии - Ph - хромосомы.
5. Адекватный ответ на стандартную цитостатическую терапию.

Фаза акселерации

1. Нарастание симптомов специфической интоксикации, персистирующая лихорадка, оссалгии, несмотря на проводимую терапию.
2. Нарастание спленомегалии.
3. Появляется тенденция к тромбоцитопении, нарастанию лейкоцитоза.
4. Количество бластных клеток в периферической крови более 10%, суммарное количество бластных клеток и промиелоцитов в периферической крови более 30%.
5. Бластные клетки в костном мозге составляют более 12%.
6. Суммарное количество эозинофилов и базофилов в костном мозге более 15%.
7. Появление дополнительных хромосомных поломок (дополнительная Ph-хромосома, трисомия 8 пары и др.).
8. Необходимость повышения доз цитостатиков для получения эффекта.

Бластный криз

1. Дальнейшее нарастание симптомов интоксикации, спленомегалии.
2. Появление экстрамедуллярных очагов лейкемического роста.
3. Количество бластных клеток превышает 30% (появление "лейкемического зияния", характерного для острых лейкемий).

Бластный криз развивается, как правило, по миелоидному типу, однако возможен и лимфоидный тип (в зависимости от вида бластных клеток).

Каждая из вышеперечисленных фаз ХМЛ имеет свою продолжительность. Хроническая фаза в среднем занимает период от 2 до 5 лет, однако описаны единичные больные, у которых продолжительность этой фазы составляла 8-10 лет. Длительность фазы акселерации и бластного криза составляет в среднем 3-6 месяцев.

Лечение ХМЛ

До начала 80-х годов для лечения больных ХМЛ использовались миелосан (бусульфан) или гидроксимочевина (литалир, гидреа). Их применение позволяет получить полную гематологическую ремиссию у 20-40% пациентов. Достичь же цитогенетическую (исчезновение Ph-хромосомы) и молекулярно-биологическую ремиссию (исчезновение химерного гена bcr-abl) при применении этих препаратов невозможно. Ни миелосан, ни гидроксимочевина существенно не удлиняют продолжительность жизни больных и не отодвигают развитие бластного криза.

Аллогенная трансплантация костного мозга сегодня является единственным методом лечения, при котором возможно достичь полного выздоровления. Наилучшим вариантом является аллогенная ТКМ от HLA-феноидентичного родственного донора в течение первого года заболевания (а лучше в течение первых 6 месяцев), в хроническую фазу процесса. При отсутствии у больного родственного донора необходим поиск HLA-идентичного неродственного донора, однако результаты трансплантации костного мозга от неродственного донора, хуже, чем от донора-родственника.

Для больных, которым невозможно провести ТКМ, единственным методом лечения является терапия a-интерфероном (ИФН) в сочетании с гидроксимочевиной и/или малыми дозами цитозара. Как было показано в рандомизированных многоцентровых исследованиях, наиболее эффективным для терапии ХМЛ и хорошо изученным является препарат рекомбинантного интерферона a-2b (Интрон А, Шеринг-Плау/США). Проведение терапии Интроном А позволяет получить полную клинико-гематологическую ремиссию у 70% больных, а цитогенентическую ремиссию у 30%. Работами зарубежных клиник было показано, что выживаемость больных с ХМЛ коррелирует с достижением цитогенетической ремиссии. Так, 6-летняя выживаемость у группе пациентов, у которых была достигнута цитогенетическая ремиссия, составила почти 90%.

Терапия больного в период бластного криза проводится по программам, принятым для лечения острых лейкемий. При развитии бластного криза по миелоидному типу больной должет получать интенсивную терапию, например, по программе BFM для нелимфобластных лейкемий, при развитии лимфоидного варианта бластного криза - терапия проводится согласно протоколам лечения ОЛЛ. Необходимо отметить, что бластные кризы ХМЛ отличаются высокой рефрактерностью к проводимой терапии, что и определяет неблагоприятный прогноз у таких больных.