В последние годы заболеваемость неходжкинскими лимфомами (НХЛ) имеет неизменную тенденцию к росту; она выше в развитых странах, где за последние 20 лет увеличилась более чем на 50% и по темпу прироста превышает лимфогранулематоз. Наиболее часто встречающимся вариантом агрессивных НХЛ является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДККЛ), течение которой характеризуется склонностью к быстрой генерализации опухолевого роста, что определяет крайне неблагоприятный прогноз и высокую летальность больных: 5-летняя выживаемость составляет в среднем 38%, а медиана выживаемости не леченных больных не превышает 1 года (Gaynor E.R. 1998).

Разработанные в последние годы программы лечения позволили увеличить продолжительность ремиссии и жизни, но не решили проблему полного излечения больных. Повышение интенсивности терапевтических программ способствует увеличению эффективности, с одной стороны, но и развитию тяжелых осложнений на фоне миелосупрессии – с другой, и поэтому является оправданной не во всех случаях. Остаются мало разработанными критерии выбора оптимального объема и длительности лечения в каждом конкретном случае. Важным этапом решения проблемы индивидуализации лечебных программ является оценка прогностического значения ряда клинико-лабораторных характеристик заболевания у каждого больного до начала специфической терапии.

В области изучения НХЛ основное внимание уделяется прогностической ценности различных морфологических вариантов заболевания, при этом диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома определяется как наиболее неблагоприятный.

Не вызывает сомнений прогностическое значение клинической стадии заболевания. Результаты всех исследований отчетливо указывают на более низкую продолжительность жизни больных с III-IV стадиями в сравнении с I-II. Доказана зависимость прогноза течения лимфомы от возраста, наличия экстранодальных очагов, общего состояния больного и содержания сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Эти факторы легли в основу Международного прогностического индекса (МПИ). Недостаточно изученными остаются вопросы прогностической ценности симптомов интоксикации, исходного уровня гемоглобина, общего белка и альбуминов, большой опухолевой массы и т.д. Литературные сведения по этим вопросам неоднозначны и противоречивы.

В наше ретроспективное не рандомизированное исследование включены 136 больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, установленной в соответствие с классификацией REAL (1994 г.) и ВОЗ (2001 г.) на основании иммуноморфологического исследования опухолевой ткани. Пациенты получали лечение и наблюдались в РОНЦ с января 1995 г. по январь 2003 г.

Мужчин было 51% и женщин - 49%. Возраст больных варьировал от 14 до 87 лет, составляя в среднем 50,76±1,62 года; 54 (40%) пациента были старше 60 лет.

Определение стадии заболевания осуществлялось с помощью клинической классификации для злокачественных лимфом, предложенной в Анн-Арбор в 1971 г. I стадия заболевания была диагностирована у 10 (7,5%) больных, II стадия – у 36 (26,5%), III стадия – у 11 (8%) больных, а IV стадия – у 79 (58%) пациентов (рис. 1). Таким образом, к моменту постановки диагноза генерализованную стадию заболевания имели более половины (66%) больных.


Рис. 1. Распределение больных по стадиям.

Экстранодальные проявления лимфомы были выявлены у 115 (84,5%) больных, причем поражение более одной экстранодальной зоны изначально было обнаружено у 47 (34,6%) пациентов. Общее состояние 50 (37%) больных расценивалось как тяжелое, соответствующее 3-4 степени по шкале ECOG. Повышение уровня ЛДГ выше нормы отмечалось у 87 (64%) пациентов, причем в 31 (23%) случае уровень этого фермента составил более двух норм (?900 Ед/л). Следует отметить, что высокий уровень ЛДГ (>750 Ед./л) достоверно чаще регистрировался у больных моложе 60 лет (р=0,042).

Таким образом, в соответствии с МПИ, пациенты распределились следующим образом: к низкой степени риска раннего прогрессирования (0-1 фактор) были отнесены 37 (27%) больных, к промежуточной низкой (2 фактора) – 35 (26%) больных, в группу промежуточной высокой степени (3 фактора) вошел 31 (23%) больной, а высокой степени (4-5 факторов) - 33 (24%)больных. Следовательно, около половины пациентов (47%) были отнесены в неблагоприятную прогностическую группу (рис. 2).

Рис. 2. Распределение больных по количеству неблагоприятных факторов по МПИ.

Кроме основных факторов, входящих в МПИ, были отмечены симптомы интоксикации (В-симптомы), включающие снижение массы тела на 10% и более в течение 6 мес. наличие лихорадки (>38?С) в течение не менее 3 дней подряд без признаков воспалительного процесса и ночная профузная потливость. Они сопровождали заболевание в 29 (21%) случаях. Следует отметить, что частота этого признака была прямо пропорциональна количеству неблагоприятных факторов по МПИ.

В настоящее время массивным поражением (“bulky”) принято считать опухолевые образования диаметром более 10 см. К моменту постановки диагноза первичная опухоль достигала больших (более 10 см) размеров в 86 (63%) случаях, причем у 29 (21,3%) больных это было массивное поражение лимфоузлов средостения. Отмечена высоко достоверная зависимость этого признака от количества неблагоприятных факторов МПИ. Так, в группе низкого риска наличие “bulky “ зарегистрировано у 49% больных, а в группе высокого риска по МПИ– у 94% больных (р=0,001).

Снижение уровня общего белка сыворотки крови ниже нормы (минимальное значение составило 53,5 г/л) отмечалось у 15 (11%) пациентов. Уровень альбумина сыворотки крови ниже 35 г/л (до 26,1 г/л) зарегистрирован у 14 (10%) больных. Анемия (гемоглобин 0,05). При анализе взаимосвязи возраста с другими клинико-лабораторными характеристиками диффузной В-крупноклеточной лимфомы выявлено несколько закономерностей: высокий уровень ЛДГ сыворотки крови (>750 Ед./л) достоверно чаще встречался у молодых пациентов (р=0,042), с высокой степенью статистической значимости у пациентов моложе 60 лет чаще наблюдалось поражение средостения и легких (р<0,005).

Прослежена четкая зависимость выживаемости от стадии лимфомы, установленной в момент диагностики заболевания согласно Анн-Арборской классификации. Если при I стадии 2-летняя выживаемость составила 89%, то во II-III – 63%, а в IV – 30%. Различия статистически значимы (p<0,005) (рис. 3).

Рис. 3. Влияние стадии заболевания на общую выживаемость больных ДККЛ.

Мы предположили, что влияние на прогноз лимфомы оказывает не только стадия заболевания, но и характер распространения опухолевого процесса к моменту начала специфической терапии. Проанализировано влияние на выживаемость 22 выявленных локализаций опухолевого поражения у больных ДККЛ в исследуемой группе. Результаты позволяют заключить, что из нодальных поражений лишь изменение внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов оказывает статистически значимое влияние на прогноз диффузной В-крупноклеточной лимфомы (р=0,004). Из экстранодальных проявлений достоверные различия в 2-летней выживаемости выявлены лишь при поражении костного мозга (р=0,047).

Высокоинформативным при однофакторном анализе и обладающим высоким диагностическим коэффициентом при многофакторном оказался признак, не упоминающийся в доступной нам отечественной и зарубежной литературе, – общее количество специфически пораженных зон. Отмечено четкое снижение 2-летней выживаемости по мере увеличения количества зон поражения. Если при наличии у пациентов менее 4 локализаций 2-летняя выживаемость составила 61,5%, то при выявлении более 7 специфически измененных зон этот показатель равнялся всего 8%; различия статистически значимы (р=0,001) (рис. 4).


1 группа - 1-3 зоны поражения; 2 группа - 4-6 зон поражения;
3 группа - >7 зон поражения.

Рис. 4. Влияние количества зон специфического поражения на общую выживаемость больных ДККЛ.

Анализ прогностической ценности симптомов интоксикации также выявил ее высокую значимость (р=0,003). Присоединение В-симптомов в 3 раза чаще отмечалось в группе больных с летальным исходом. При оценке тяжести общего состояния больных по шкале ECOG до начала специфического лечения отмечена статистически значимая корреляция IV степени ECOG с неблагоприятным исходом лимфомы. Так, среди 17 пациентов в крайне тяжелом состоянии 23% умерли и всего 6% пережили 2-летний срок (р=0,012). Проведен анализ выживаемости больных ДККЛ в зависимости от наличия или отсутствия большой опухолевой массы (“bulky”). Эта клиническая ситуация была выявлена в 74% случаях в группе с летальным исходом и в 54% среди выживших пациентов (р=0,025).

Прогностическая роль уровня гемоглобина обсуждается во многих работах, посвященных изучению НХЛ; мнения по этому вопросу весьма разноречивы. В нашем исследовании низкое ( 50 Ед./л зарегистрирован в 48% случаев в группе больных с летальным исходом против 20% выживших пациентов.

Помимо ЛДГ, уточнить прогноз течения диффузной В-крупноклеточной лимфомы можно с помощью определения содержания в сыворотке крови больного общего белка и альбуминов. Нами выявлено статистически значимое отрицательное влияние на 2-летнюю выживаемость снижения уровня общего белка <65 г/л и, в большей степени, – альбуминов <35 г/л (р=0,004).

В исследовании было проанализировано влияние на выживаемость каждого в отдельности из 5 неблагоприятных факторов, вошедших в МПИ. Однако мы посчитали необходимым определить прогностическую значимость совокупности того или иного количества этих показателей согласно 4 группам риска раннего прогрессирования по МПИ. Так, среди выживших пациентов 40% были отнесены к группе низкого риска в сравнении с 10% в группе с летальным исходом (р=0,012). Отмечено высоко значимое (р=0,001) влияние на 2-летнюю выживаемость совокупности 4-5 факторов: среди выживших пациентов лишь 6% были отнесены к высокой степени риска против 42% в группе больных с летальным исходом (рис. 5).

Рис. 5. Влияние группы риска раннего прогрессирования по МПИ на общую выживаемость больных ДККЛ.

В особую группу прогностических факторов необходимо выделить непосредственные результаты I линии химиотерапии (достижение полной ремиссии, частичной ремиссии или прогрессирование), определяющие чувствительность опухоли к специфическому лечению. Так, в группе больных с благоприятным исходом полная ремиссия была достигнута в подавляющем большинстве случаев (94%), тогда как среди умерших пациентов полный эффект получен лишь у 28% больных (p<0,0001). Если в результате I линии химиотерапии получена частичная ремиссия, то имеет место обратная тенденция: 26% в группе с летальным исходом против 6% среди выживших пациентов (p=0,005). В случае прогрессирования заболевания во время лечения ни один больной не пережил 2-летний период (p<0,0001).

Таким образом, задачей индукционного лечения при ДККЛ является достижение полной ремиссии, а частичный эффект необходимо отнести к неудачам лечения.

С помощью многофакторного дисперсионного анализа выявлены факторы, статистически значимо влияющие на выживаемость (общую и бессобытийную):

      1) МПИ, р=0,002, мощность=0,9;

 

      2) стадия, р<0,0001, мощность=0,9;

 

      3) уровень сывороточной ЛДГ, p=0,001, мощность=0,9;

 

      4) уровень альбумина, p<0,0001, мощность=0,9;

 

      5) общее количество зон поражения, p=0,007, мощность=0,9;

 

      6) уровень общего белка, p=0,004, мощность=0,8;

 

      7) наличие симптомов интоксикации, p=0,01, мощность=0,7;

 

      8) поражение внутрибрюшных и забрюшинных лимфоузлов, р=0,02, мощность=0,6;

 

      9) поражение легких, р=0,03, мощность=0,5;

 

      10) поражение кольца Вальдейра, p=0,05, мощность=0,5;

 

      11) поражение костного мозга, p=0,08, мощность=0,4;

 

Непосредственные результаты I линии химиотерапии:
12) полная ремиссия, p<0,0001, мощность=1;
13) прогрессирование, p<0,0001, мощность=0,9;
14) частичная ремиссия, p=0,005, мощность=0,8

Таким образом, тщательно собранный анамнез и клиническое обследование больного позволяют выделить критерии неблагоприятного прогноза. К ним относятся такие клинические факторы как возраст (старше 60 лет), симптомы интоксикации, локализация опухолевых очагов и их количество (более 7), наличие экстранодальных поражений, распространенная стадия заболевания, наличие большой опухолевой массы ("bulky"), тяжесть общего состояния и непосредственные результаты I линии терапии, а также изменения лабораторных параметров (повышение уровня ЛДГ, анемия, гипопротеинемия и гипоальбуминемия).